Lorsque la voie ERK1/2 vient perturber le sarcomère et altérer la force musculaire

La dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss se caractérise par une faiblesse et une perte des muscles squelettiques, associée à une cardiopathie dilatée et des troubles de la conduction cardiaque. Bien que la cause génétique de cette pathologie soit connue depuis les années 1990^1,2, les mécanismes moléculaire et cellulaires qui sont à l’origine de la perte de force chez les patients sont encore méconnus.

Nous avons montré récemment montré que l’activation anormale de la voie ERK1/2 dans le muscle strié de patients et de modèles d’études de la pathologie^3,4 permettait la phosphorylation et l’activation de la cofiline-1, une protéine connue pour participer à la dépolymérisation du réseau d’actine⁵. Cependant, le rôle de cette forme phosphorylée de la cofiline-1 dans la struct

ure et la fonction du muscle pathologique restait inconnu. Nous venons de démontrer que la cofiline-1 anormalement phosphorylée était protégée de la dégradation par le protéasome, conduisant à son accumulation anormale dans le muscle strié. Cela aboutit à la dépolymérisation de l’actine au niveau du sarcomère, l’unité contractile du muscle strié, et une perte de la production de force⁶.

Ces résultats sont importants à la fois pour une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, mais également en termes d’approches thérapeutiques.

Nicolas Vignier

Vignier et al. Graphical Abstract

1. Bione S, et al. Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1994, 8:323-7.
2. Bonne G, et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1999, 21:285-8.
3. Muchir A, et al. Activation of MAPK Pathway Links LMNA Mutations to Cardiomyopathy in Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy. J. Clin. Invest. 2007, 117:1282-1293.
4. Muchir A, et al. Inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling has beneficial effects on skeletal muscle in a mouse model of Emery-Dreifuss muscular dystrophy caused by lamin A/C gene mutation. Skelet. Muscle. 2013, 3:17.
5. Chatzifrangkeskou M, et al. Cofilin-1 phosphorylation catalyzed by ERK1/2 alters cardiac actin dynamics in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum. Mol. Genet. 2018, 27:3060-3078.
6. Vignier N, et al. The non-muscle ADF/cofilin-1 controls sarcomeric actin filament integrity and force production in striated muscle laminopathies. Cell Reports. 2021, in press.