Equipe FURLING/GOURDON

Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy (REDs)

La thématique principale de l’équipe est centrée sur la Dystrophie Myotonique, une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte, et plus particulièrement sur la DM de type 1 (DM1) également appelée maladie de Steinert. La DM1 est caractérisée par une faiblesse et une atrophie musculaire progressive, une myotonie, des défauts de conduction cardiaque, une cataracte, des troubles endocriniens et gastro-intestinaux ainsi que des atteintes neurologiques. On distingue cinq formes de cette maladie multisystémique incluant les formes tardive, adulte, juvénile, infantile et congénitale. Actuellement, il n’y a pas de traitement pour cette maladie génétique mais diverses approches thérapeutiques sont en développement.

La DM1 est une maladie autosomique dominante causée par une expansion anormale de triplets CTGn (n>40) localisée dans la région 3’ non codante du gène DMPK. Le caractère instable de cette expansion de séquences CTG répétées se manifeste dans différents tissus tout au long de la vie du patient mais également entre générations successives, et représente la base moléculaire du phénomène d’anticipation observé dans cette maladie. La DM1 est une maladie à gain-de-fonction d’ARN. En effet, les transcrits DMPK mutés contenant des répétitions CUG pathologiques (ARN-CUGexp) sous retenus dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats riboprotéiques (foci) et perturbent les fonctions de certaines protéines de liaison aux ARNs (RBPs). Notamment les foci séquestrent les RBPs de la famille MBNL impliquées dans le processus de maturation des ARNs. Ainsi, la perte fonctionnelle de MBNL conduit à des défauts d’épissage alternatif de certains ARN pré-messagers qui ont été associés à des symptômes comme ceux du CLCN1 à la myotonie, de INSR à la résistance à l’insuline, de BIN1 à la faiblesse musculaire, de DMD à l’altération de l’architecture des fibres musculaires et de SCN5A à des défauts de conduction cardiaque et du rythme. Cependant des mécanismes additionnels sont impliqués dans les processus physiopathologiques complexes de cette maladie qui affecte divers types cellulaires et de nombreux tissus.

L’équipe REDs a été créée en 2019 suite à la fusion des équipes de Geneviève Gourdon et de Denis Furling. Elle inclut également le groupe de Guillaume Bassez, neurologue qui coordonne le registre national de dystrophie myotonique (DM-Scope) et celui d’Arnaud Ferry qui s’intéresse à la physiologie musculaire et à l’exercice. L’objectif de cette nouvelle équipe est de synergiser les efforts afin d’accélérer la recherche translationnelle pour cette maladie neuromusculaire et de faire émerger des alternatives thérapeutiques pour les patients. Ainsi les compétences de l’équipe visent à faire une recherche intégrée autour de la DM1 allant des mécanismes fondamentaux de l’instabilité des expansions CTG, à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’aide de modèles cellulaires et animaux, au développement et à l’évaluation d’approches thérapeutiques innovantes et enfin, à la mise en place d’essais pré-cliniques et cliniques pour cette maladie neuromusculaire.

Thèmes de recherche

Groupe Gourdon

  • Mécanismes impliqués dans l’instabilité des triplets répétés dans les modèles cellulaires, murins et dans les familles DM1
  • Conséquences moléculaires et physiopathologiques des expansions CTG à l’origine de l’atteinte du système nerveux central et dans la forme congénitale de la maladie.
  • Tests précliniques chez la souris DM1 : phénotypes moléculaires et physiologiques du muscle et du SNC.

Groupe Furling

  • Compréhension des mécanismes physiopathologies associés à l’expression d’ARN-CUGexp et impliqués dans les altérations de l’unité motrice et de la fonction musculaire mais également dans des atteintes non-musculaires (cardio-vasculaire…)
  • Développement d’approches thérapeutiques innovantes pour la DM1, et évaluation à l’aide de modèles cellulaires et murins

Groupe Ferry

  • Impact de maladie neuromusculaire sur la fonction musculaire et la performance (i.e., caractérisation de modèles murins). Effets de l’exercice.
  • Evaluation d’approches thérapeutiques sur la fonction musculaire. Etude préclinique dans des modèles murins en collaboration avec la PTF d’évaluation de l’UMS28 (S. Morosan/M. Lemaitre).
  • Physiologie intégrée du muscle squelettique

Groupe Bassez

  • Caractérisation phénotypique et de l’histoire naturelle de la Dystrophie Myotonique
  • Validation d’outils de mesure pour les essais cliniques
  • Coordination de l’Observatoire Français des Dystrophies Myotoniques – DM-Scope –

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Nos principales publications

  1. Moulay, G, Lainé, J, Lemaître, M, Nakamori, M, Nishino, I, Caillol, G et al.. Alternative splicing of clathrin heavy chain contributes to the switch from coated pits to plaques. J Cell Biol. 2020;219 (9):. doi: 10.1083/jcb.201912061. PubMed PMID:32642759 PubMed Central PMC7480091.
  2. Klein, AF, Varela, MA, Arandel, L, Holland, A, Naouar, N, Arzumanov, A et al.. Peptide-conjugated oligonucleotides evoke long-lasting myotonic dystrophy correction in patient-derived cells and mice. J Clin Invest. 2019;129 (11):4739-4744. doi: 10.1172/JCI128205. PubMed PMID:31479430 PubMed Central PMC6819114.
  3. Lo Scrudato, M, Poulard, K, Sourd, C, Tomé, S, Klein, AF, Corre, G et al.. Genome Editing of Expanded CTG Repeats within the Human DMPK Gene Reduces Nuclear RNA Foci in the Muscle of DM1 Mice. Mol Ther. 2019;27 (8):1372-1388. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.05.021. PubMed PMID:31253581 PubMed Central PMC6697452.
  4. De Antonio, M, Dogan, C, Daidj, F, Eymard, B, Puymirat, J, Mathieu, J et al.. The DM-scope registry: a rare disease innovative framework bridging the gap between research and medical care. Orphanet J Rare Dis. 2019;14 (1):122. doi: 10.1186/s13023-019-1088-3. PubMed PMID:31159885 PubMed Central PMC6547518.
  5. Lagrue, E, Dogan, C, De Antonio, M, Audic, F, Bach, N, Barnerias, C et al.. A large multicenter study of pediatric myotonic dystrophy type 1 for evidence-based management. Neurology. 2019;92 (8):e852-e865. doi: 10.1212/WNL.0000000000006948. PubMed PMID:30659139 .
  6. Bassez, G, Audureau, E, Hogrel, JY, Arrouasse, R, Baghdoyan, S, Bhugaloo, H et al.. Improved mobility with metformin in patients with myotonic dystrophy type 1: a randomized controlled trial. Brain. 2018;141 (10):2855-2865. doi: 10.1093/brain/awy231. PubMed PMID:30169600 .
  7. Delacroix, C, Hyzewicz, J, Lemaitre, M, Friguet, B, Li, Z, Klein, A et al.. Improvement of Dystrophic Muscle Fragility by Short-Term Voluntary Exercise through Activation of Calcineurin Pathway in mdx Mice. Am J Pathol. 2018;188 (11):2662-2673. doi: 10.1016/j.ajpath.2018.07.015. PubMed PMID:30142334 .
  8. Okkersen, K, Jimenez-Moreno, C, Wenninger, S, Daidj, F, Glennon, J, Cumming, S et al.. Cognitive behavioural therapy with optional graded exercise therapy in patients with severe fatigue with myotonic dystrophy type 1: a multicentre, single-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2018;17 (8):671-680. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30203-5. PubMed PMID:29934199 .
  9. Tomé, S, Dandelot, E, Dogan, C, Bertrand, A, Geneviève, D, Péréon, Y et al.. Unusual association of a unique CAG interruption in 5' of DM1 CTG repeats with intergenerational contractions and low somatic mosaicism. Hum Mutat. 2018;39 (7):970-982. doi: 10.1002/humu.23531. PubMed PMID:29664219 .
  10. Sicot, G, Servais, L, Dinca, DM, Leroy, A, Prigogine, C, Medja, F et al.. Downregulation of the Glial GLT1 Glutamate Transporter and Purkinje Cell Dysfunction in a Mouse Model of Myotonic Dystrophy. Cell Rep. 2017;19 (13):2718-2729. doi: 10.1016/j.celrep.2017.06.006. PubMed PMID:28658620 .
  11. Jauvin, D, Chrétien, J, Pandey, SK, Martineau, L, Revillod, L, Bassez, G et al.. Targeting DMPK with Antisense Oligonucleotide Improves Muscle Strength in Myotonic Dystrophy Type 1 Mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2017;7 :465-474. doi: 10.1016/j.omtn.2017.05.007. PubMed PMID:28624222 PubMed Central PMC5453865.
  12. Ueberschlag-Pitiot, V, Stantzou, A, Messéant, J, Lemaitre, M, Owens, DJ, Noirez, P et al.. Gonad-related factors promote muscle performance gain during postnatal development in male and female mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313 (1):E12-E25. doi: 10.1152/ajpendo.00446.2016. PubMed PMID:28351832 .
  13. Arandel, L, Polay Espinoza, M, Matloka, M, Bazinet, A, De Dea Diniz, D, Naouar, N et al.. Immortalized human myotonic dystrophy muscle cell lines to assess therapeutic compounds. Dis Model Mech. 2017;10 (4):487-497. doi: 10.1242/dmm.027367. PubMed PMID:28188264 PubMed Central PMC5399563.
  14. De Antonio, M, Dogan, C, Hamroun, D, Mati, M, Zerrouki, S, Eymard, B et al.. Unravelling the myotonic dystrophy type 1 clinical spectrum: A systematic registry-based study with implications for disease classification. Rev Neurol (Paris). 2016;172 (10):572-580. doi: 10.1016/j.neurol.2016.08.003. PubMed PMID:27665240 .
  15. Roy, P, Rau, F, Ochala, J, Messéant, J, Fraysse, B, Lainé, J et al.. Dystrophin restoration therapy improves both the reduced excitability and the force drop induced by lengthening contractions in dystrophic mdx skeletal muscle. Skelet Muscle. 2016;6 :23. doi: 10.1186/s13395-016-0096-4. PubMed PMID:27441081 PubMed Central PMC4952281.
  16. Freyermuth, F, Rau, F, Kokunai, Y, Linke, T, Sellier, C, Nakamori, M et al.. Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. Nat Commun. 2016;7 :11067. doi: 10.1038/ncomms11067. PubMed PMID:27063795 PubMed Central PMC4831019.
  17. Dogan, C, De Antonio, M, Hamroun, D, Varet, H, Fabbro, M, Rougier, F et al.. Gender as a Modifying Factor Influencing Myotonic Dystrophy Type 1 Phenotype Severity and Mortality: A Nationwide Multiple Databases Cross-Sectional Observational Study. PLoS One. 2016;11 (2):e0148264. doi: 10.1371/journal.pone.0148264. PubMed PMID:26849574 PubMed Central PMC4744025.
  18. Rau, F, Lainé, J, Ramanoudjame, L, Ferry, A, Arandel, L, Delalande, O et al.. Abnormal splicing switch of DMD's penultimate exon compromises muscle fibre maintenance in myotonic dystrophy. Nat Commun. 2015;6 :7205. doi: 10.1038/ncomms8205. PubMed PMID:26018658 PubMed Central PMC4458869.
  19. Hernández-Hernández, O, Guiraud-Dogan, C, Sicot, G, Huguet, A, Luilier, S, Steidl, E et al.. Myotonic dystrophy CTG expansion affects synaptic vesicle proteins, neurotransmission and mouse behaviour. Brain. 2013;136 (Pt 3):957-70. doi: 10.1093/brain/aws367. PubMed PMID:23404338 PubMed Central PMC3580270.
  20. Huguet, A, Medja, F, Nicole, A, Vignaud, A, Guiraud-Dogan, C, Ferry, A et al.. Molecular, physiological, and motor performance defects in DMSXL mice carrying >1,000 CTG repeats from the human DM1 locus. PLoS Genet. 2012;8 (11):e1003043. doi: 10.1371/journal.pgen.1003043. PubMed PMID:23209425 PubMed Central PMC3510028.
  21. Laurent, FX, Sureau, A, Klein, AF, Trouslard, F, Gasnier, E, Furling, D et al.. New function for the RNA helicase p68/DDX5 as a modifier of MBNL1 activity on expanded CUG repeats. Nucleic Acids Res. 2012;40 (7):3159-71. doi: 10.1093/nar/gkr1228. PubMed PMID:22156369 PubMed Central PMC3326330.
  22. Rau, F, Freyermuth, F, Fugier, C, Villemin, JP, Fischer, MC, Jost, B et al.. Misregulation of miR-1 processing is associated with heart defects in myotonic dystrophy. Nat Struct Mol Biol. 2011;18 (7):840-5. doi: 10.1038/nsmb.2067. PubMed PMID:21685920 .
  23. Fugier, C, Klein, AF, Hammer, C, Vassilopoulos, S, Ivarsson, Y, Toussaint, A et al.. Misregulated alternative splicing of BIN1 is associated with T tubule alterations and muscle weakness in myotonic dystrophy. Nat Med. 2011;17 (6):720-5. doi: 10.1038/nm.2374. PubMed PMID:21623381 .
  24. François, V, Klein, AF, Beley, C, Jollet, A, Lemercier, C, Garcia, L et al.. Selective silencing of mutated mRNAs in DM1 by using modified hU7-snRNAs. Nat Struct Mol Biol. 2011;18 (1):85-7. doi: 10.1038/nsmb.1958. PubMed PMID:21186365 .

Foiry L, Dong L, Savouret C, Hubert L, te Riele H, Junien C and Gourdon G. Msh3 is a limiting factor in the formation of intergenerational CTG expansions in transgenic mice. Human Genetics, 2006, 119(5):520-6

Savouret C, Brisson E, Essers J, Kanaar R, Pastink A, te Riele H, Junien C and Gourdon G. CTG repeat instability and size variation timing in repair-deficient mice. The Embo Journal, 2003, 22 :2264-2273.

  • Gourdon – Prix Steinert 2019 pour ses travaux scientifiques sur la dystrophie myotonique décerné par le consortium international sur les dystrophies myotoniques (IDMC)
  • Bassez – Prix Steinert 2019 pour ses travaux cliniques sur la dystrophie myotonique décerné par le consortium international sur les dystrophy myotoniques (IDMC)
  • Matloka(PhD student) – Prix Voyage de « European Society of Gene Therapy »  pour le congrès annuel à Barcelone (Espagne) en 2019
  • Klein A. et al., (JCI, 2019) – Distinction « Publication du mois » par la « Oligonucleotide Therapeutics Society (OTS) » en Novembre 2019

 

AFM Telethon : innover pour guérir
Assistance Publique Hôpitaux de Paris
FRM - Fondation Recherche Médicale
ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases
Agence nationale de la recherche
Région Ile-de-France
DIM Thérapie Génique
Fondation Jérôme Lejeune

 

L’équipe bénéficie également de partenariats privés.

Notre dernier travail publié sur JCB

Why do neurons exclusively form spherical clathrin-coated pits while muscle cells form extensive flat plaques ? What is the link between “spliceopathies” such as myotonic dystrophy and clathrin?

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