Equipe LE PANSE

Myasthenia Gravis: étiologie, physiopathologie & approche thérapeutique

La myasthénie fait partie des maladies auto-immunes qui touchent plus de 5% de la population. Il s’agit de maladies multifactorielles qui mettent en jeu un terrain génétique et hormonal prédisposant, des anomalies du système immunitaire, et qui sont déclenchées par des facteurs encore non-identifiés. La myasthénie est due à des auto-anticorps dirigés contre des composants de la jonction neuromusculaire, principalement le récepteur de l’acétylcholine (RACh, 85% des cas) mais parfois aussi le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (MuSK) ou la protéine LRP4 interagissant avec l’agrine. Ces auto-anticorps diminuent l’efficacité de la transmission neuromusculaire et entrainent une fatigabilité anormale des muscles.

Le thymus est très probablement le site d’initiation de la myasthénie avec anticorps anti-RACh. En effet des anomalies histologiques du thymus sont très fréquentes : 50-60% des patients présentent une hyperplasie folliculaire avec centres germinatifs et 10-15% une tumeur du thymus. La thymectomie est l’un des traitements proposés à ces patients.

Les travaux de recherche développés par l’équipe ont pour objectifs de comprendre les mécanismes étiologiques et physiopathologiques impliqués dans la myasthénie, et de proposer de nouvelles thérapies. Plus spécifiquement, nos objectifs sont de :

  • Elucider les mécanismes étiologiques impliqués dans l’auto-immunité en analysant l’impact des hormones sexuelles et des perturbateurs endocriniens dans les processus de tolérance centrale.
  • Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de l’inflammation et du remodelage thymique observé chez les patients.
  • Étudier les défauts immuno-régulateurs dans la myasthénie en étudiant le phénotype fonctionnel des cellules périphériques et thymiques par la cytométrie de masse (CyTOF).
  • Développer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans ce contexte, nous étudions le potentiel immuno-modulateur et thérapeutique des cellules souches mésenchymateuses, et le potentiel de molécules interférant avec les voies inflammatoires.
  • Rechercher des biomarqueurs dans le sérum des patients pour suivre l’évolution de la maladie et la réponse aux divers traitements.

Equipe Le Panse au complet
Rozen Le Panse

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Rozen Le Panse

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Nos principales publications

  • M.A. Cron, E. Guillochon, L. Kusner and R. Le Panse. Role of miRNAs in normal and Myasthenia Gravis thymus. Frontiers in Immunology 11, 1074

  1. Truffault, F, Nazzal, D, Verdier, J, Gradolatto, A, Fadel, E, Roussin, R et al.. Comparative Analysis of Thymic and Blood Treg in Myasthenia Gravis: Thymic Epithelial Cells Contribute to Thymic Immunoregulatory Defects. Front Immunol. 2020;11 :782. doi: 10.3389/fimmu.2020.00782. PubMed PMID:32435245 PubMed Central PMC7218102.
  2. Lefeuvre, CM, Payet, CA, Fayet, OM, Maillard, S, Truffault, F, Bondet, V et al.. Risk factors associated with myasthenia gravis in thymoma patients: The potential role of thymic germinal centers. J Autoimmun. 2020;106 :102337. doi: 10.1016/j.jaut.2019.102337. PubMed PMID:31594658 .
  3. Cron, MA, Maillard, S, Truffault, F, Gualeni, AV, Gloghini, A, Fadel, E et al.. Causes and Consequences of miR-150-5p Dysregulation in Myasthenia Gravis. Front Immunol. 2019;10 :539. doi: 10.3389/fimmu.2019.00539. PubMed PMID:30984166 PubMed Central PMC6450174.
  4. Villegas, JA, Bayer, AC, Ider, K, Bismuth, J, Truffault, F, Roussin, R et al.. Il-23/Th17 cell pathway: A promising target to alleviate thymic inflammation maintenance in myasthenia gravis. J Autoimmun. 2019;98 :59-73. doi: 10.1016/j.jaut.2018.11.005. PubMed PMID:30578016 .
  5. Yilmaz, V, Maillard, S, Truffault, F, Bolgert, F, Behin, A, Regnard, JF et al.. Regulatory B cells in myasthenia gravis are differentially affected by therapies. Ann Clin Transl Neurol. 2018;5 (11):1408-1414. doi: 10.1002/acn3.645. PubMed PMID:30480034 PubMed Central PMC6243377.
  6. Villegas, JA, Gradolatto, A, Truffault, F, Roussin, R, Berrih-Aknin, S, Le Panse, R et al.. Cultured Human Thymic-Derived Cells Display Medullary Thymic Epithelial Cell Phenotype and Functionality. Front Immunol. 2018;9 :1663. doi: 10.3389/fimmu.2018.01663. PubMed PMID:30083154 PubMed Central PMC6064927.
  7. Cron, MA, Maillard, S, Delisle, F, Samson, N, Truffault, F, Foti, M et al.. Analysis of microRNA expression in the thymus of Myasthenia Gravis patients opens new research avenues. Autoimmun Rev. 2018;17 (6):588-600. doi: 10.1016/j.autrev.2018.01.008. PubMed PMID:29655674 .
  8. Mariot, V, Joubert, R, Hourdé, C, Féasson, L, Hanna, M, Muntoni, F et al.. Downregulation of myostatin pathway in neuromuscular diseases may explain challenges of anti-myostatin therapeutic approaches. Nat Commun. 2017;8 (1):1859. doi: 10.1038/s41467-017-01486-4. PubMed PMID:29192144 PubMed Central PMC5709430.
  9. Robinet, M, Villeret, B, Maillard, S, Cron, MA, Berrih-Aknin, S, Le Panse, R et al.. Use of Toll-Like Receptor Agonists to Induce Ectopic Lymphoid Structures in Myasthenia Gravis Mouse Models. Front Immunol. 2017;8 :1029. doi: 10.3389/fimmu.2017.01029. PubMed PMID:28970832 PubMed Central PMC5609563.
  10. Dragin, N, Nancy, P, Villegas, J, Roussin, R, Le Panse, R, Berrih-Aknin, S et al.. Balance between Estrogens and Proinflammatory Cytokines Regulates Chemokine Production Involved in Thymic Germinal Center Formation. Sci Rep. 2017;7 (1):7970. doi: 10.1038/s41598-017-08631-5. PubMed PMID:28801669 PubMed Central PMC5554297.
  11. Attia, M, Maurer, M, Robinet, M, Le Grand, F, Fadel, E, Le Panse, R et al.. Muscle satellite cells are functionally impaired in myasthenia gravis: consequences on muscle regeneration. Acta Neuropathol. 2017;134 (6):869-888. doi: 10.1007/s00401-017-1754-2. PubMed PMID:28756524 .
  12. Mamrut, S, Avidan, N, Truffault, F, Staun-Ram, E, Sharshar, T, Eymard, B et al.. Methylome and transcriptome profiling in Myasthenia Gravis monozygotic twins. J Autoimmun. 2017;82 :62-73. doi: 10.1016/j.jaut.2017.05.005. PubMed PMID:28549776 .
  13. Sudres, M, Maurer, M, Robinet, M, Bismuth, J, Truffault, F, Girard, D et al.. Preconditioned mesenchymal stem cells treat myasthenia gravis in a humanized preclinical model. JCI Insight. 2017;2 (7):e89665. doi: 10.1172/jci.insight.89665. PubMed PMID:28405609 PubMed Central PMC5374074.
  14. Dragin, N, Bismuth, J, Cizeron-Clairac, G, Biferi, MG, Berthault, C, Serraf, A et al.. Estrogen-mediated downregulation of AIRE influences sexual dimorphism in autoimmune diseases. J Clin Invest. 2016;126 (4):1525-37. doi: 10.1172/JCI81894. PubMed PMID:26999605 PubMed Central PMC4811157.
  15. Stergiou, C, Lazaridis, K, Zouvelou, V, Tzartos, J, Mantegazza, R, Antozzi, C et al.. Titin antibodies in "seronegative" myasthenia gravis--A new role for an old antigen. J Neuroimmunol. 2016;292 :108-15. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.018. PubMed PMID:26943968 .
  16. Weiss, JM, Robinet, M, Aricha, R, Cufi, P, Villeret, B, Lantner, F et al.. Novel CXCL13 transgenic mouse: inflammation drives pathogenic effect of CXCL13 in experimental myasthenia gravis. Oncotarget. 2016;7 (7):7550-62. doi: 10.18632/oncotarget.6885. PubMed PMID:26771137 PubMed Central PMC4884937.
  17. Mamrut, S, Avidan, N, Staun-Ram, E, Ginzburg, E, Truffault, F, Berrih-Aknin, S et al.. Integrative analysis of methylome and transcriptome in human blood identifies extensive sex- and immune cell-specific differentially methylated regions. Epigenetics. 2015;10 (10):943-57. doi: 10.1080/15592294.2015.1084462. PubMed PMID:26291385 PubMed Central PMC4844205.
  18. Tsonis, AI, Zisimopoulou, P, Lazaridis, K, Tzartos, J, Matsigkou, E, Zouvelou, V et al.. MuSK autoantibodies in myasthenia gravis detected by cell based assay--A multinational study. J Neuroimmunol. 2015;284 :10-7. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.04.015. PubMed PMID:26025053 .
  19. Maurer, M, Bougoin, S, Feferman, T, Frenkian, M, Bismuth, J, Mouly, V et al.. IL-6 and Akt are involved in muscular pathogenesis in myasthenia gravis. Acta Neuropathol Commun. 2015;3 :1. doi: 10.1186/s40478-014-0179-6. PubMed PMID:25627031 PubMed Central PMC4308930.

  • José Villégas , Prix 2020 de la chancellerie des universités spécialité médecine; Thèse: Targeting the IL-23/Th17 pathway to treat Myasthenia Gravis

  • Mélanie Cron – 2019 – Prix remis par le conseil département Val de marne : Pour sa thèse de Doctorat de l’Université Sorbonne en biologie: « Implication of microRNAs in the pathophysiology of autoimmune Myasthenia Gravis » Second prix ex-aequo
  • Cloé Payet – 2018 – Prix pour la meilleure présentation Poster « Interferon type I signature in Myasthenia Gravis » aux journées de l’école doctorale ED394 « Physiologie, physiopathologie et thérapeutique » – Sorbonne université.
AFM Telethon : innover pour guérir
Assistance Publique Hôpitaux de Paris
Agence nationale de la recherche
Région Ile-de-France
SU Emergence
Agence de la Biomédecine
Conacyt
Ahead Therapeutics

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