Equipe FONTAINE/STROCHLIC

Connectivité neuromusculaire en santé & pathologies

Notre équipe s’intéresse aux mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l’assemblage et la maintenance de la synapse neuromusculaire en condition physiologique et pathologique.

La jonction neuromusculaire (JNM) est la zone de contact qui s’établie entre les motoneurones et les fibres musculaires qu’ils innervent. Cette synapse est responsable de l’initiation et du contrôle du mouvement. Par conséquent, une grande partie de notre comportement et de notre bien-être repose sur le fonctionnement approprié de cette structure spécialisée. Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire survient dans un large éventail de maladies rares humaines, notamment les canalopathies, la myasthénie congénitale ou acquise et la sclérose latérale amyotrophique. La plupart de ces pathologies sont incurables et mettent la vie en danger, avec des conséquences économiques et sociales dévastatrices en termes de perte de qualité de vie et de fardeau de l’invalidité. Les patients présentent des phénotypes cliniques complexes principalement caractérisés par une faiblesse musculaire et une perte de mobilité.

Nous utilisons un large éventail d’essais fonctionnels comprenant l’imagerie morphologique quantitative, l’analyse comportementale et l’électrophysiologie à l’aide de modèles murins et / ou de spécimens dérivés de l’homme, afin d’explorer la complexité des mécanismes de communication intercellulaire contrôlant la connectivité neuromusculaire. Notre objectif principal est d’améliorer les connaissances physiopathologiques pouvant être utilisées non seulement pour le diagnostic moléculaire et le conseil génétique des familles touchées par les pathologies que nous étudions, mais également pour la conception de nouvelles cibles présentant un intérêt thérapeutique.

Pour atteindre cet objectif, notre équipe s’appuie sur une organisation qui favorise les interactions étroites entre les neurologues du Centre de référence Paris Est des pathologies neuromusculaire et les chercheurs / assistants de recherche, ainsi que sur un vaste réseau de collaborations nationales / internationales pour partager connaissances et compétences.

Team 10

Nous avons défini trois objectifs principaux de recherche:
1) Caractériser les déterminants moléculaires sous-jacents à l’assemblage et à la maintenance de la JNM (PI: Laure Strochlic / Julien Messéant)
Nous avons récemment identifié une nouvelle voie de communication à la JNM et développé des outils innovants utilisant la génétique de la souris pour disséquer ses caractéristiques moléculaires.

2) Comprendre comment la perturbation de la communication nerf / muscle conduit à des maladies neuromusculaires telles que la myasthénie et la sclérose latérale amyotrophique (PI: Stéphanie Godard-Bauché / Gaelle Bruneteau)
Grâce à notre expertise clinique et nos réseaux nationaux, nous analysons les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux maladies étudiées chez les patients.

3) Moduler la communication trans-synaptique pour rétablir une connectivité synaptique appropriée dans un contexte pathologique comme base d’interventions thérapeutiques (PI: Bertrand Fontaine / Laure Strochlic)
Nous développons des stratégies pharmacologiques ou génétiques innovantes qui favorisent la communication trans-synaptique à la JNM afin d’atténuer les symptômes de la maladie dans le but de prévenir ou de compenser la progression de la perte de fonction motrice dans les maladies neuromusculaires.

Mots clés: Jonction neuromusculaire, Troubles neuromusculaires, modèles murins de modélisation de la maladie, spécimens dérivés de l’homme, imagerie quantitative, stratégies thérapeutiques.

Collaborations Principales :

  • Rozen Le Panse et Sonia Berrih-Aknin (France)
  • Arnaud Ferry (France)
  • Cécile Martinat (France)
  • Eric Krejci (France)
  • Frédérique Charbonnier (France)
  • Nathalie Sans (France)
  • Laurent Schaeffer (France)
  • Hanns Lochmüller (Canada)
  • Markus Ruëgg (Switzerland)

 

 

 

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Nos principales publications

  1. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 2019;365 (6460):. doi: 10.1126/science.aav7188. PubMed PMID:31604244 PubMed Central PMC7241648.
  2. Guimarães-Costa, R, Niérat, MC, Rivals, I, Morélot-Panzini, C, Romero, NB, Menegaux, F et al.. Implanted Phrenic Stimulation Impairs Local Diaphragm Myofiber Reinnervation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200 (9):1183-1187. doi: 10.1164/rccm.201903-0653LE. PubMed PMID:31291123 .
  3. Guimarães-Costa, R, Similowski, T, Rivals, I, Morélot-Panzini, C, Nierat, MC, Bui, MT et al.. Human diaphragm atrophy in amyotrophic lateral sclerosis is not predicted by routine respiratory measures. Eur Respir J. 2019;53 (2):. doi: 10.1183/13993003.01749-2018. PubMed PMID:30523161 .
  4. Mayaux, J, Lambert, J, Morélot-Panzini, C, Gonzalez-Bermejo, J, Delemazure, J, Llontop, C et al.. Survival of amyotrophic lateral sclerosis patients after admission to the intensive care unit for acute respiratory failure: an observational cohort study. J Crit Care. 2019;50 :54-58. doi: 10.1016/j.jcrc.2018.11.007. PubMed PMID:30472526 .
  5. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Electronic address: , International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Low-Frequency and Rare-Coding Variation Contributes to Multiple Sclerosis Risk. Cell. 2018;175 (6):1679-1687.e7. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.049. PubMed PMID:30343897 PubMed Central PMC6269166.
  6. Bauché, S, Vellieux, G, Sternberg, D, Fontenille, MJ, De Bruyckere, E, Davoine, CS et al.. Mutations in GFPT1-related congenital myasthenic syndromes are associated with synaptic morphological defects and underlie a tubular aggregate myopathy with synaptopathy. J Neurol. 2017;264 (8):1791-1803. doi: 10.1007/s00415-017-8569-x. PubMed PMID:28712002 .
  7. Messéant, J, Ezan, J, Delers, P, Glebov, K, Marchiol, C, Lager, F et al.. Wnt proteins contribute to neuromuscular junction formation through distinct signaling pathways. Development. 2017;144 (9):1712-1724. doi: 10.1242/dev.146167. PubMed PMID:28348167 .
Assistance Publique Hôpitaux de Paris
Fondation de l'avenir - Accélérateur de progrès médical
Association pour la recherche sur la SLA
Satt Lutech
Inserm Transfert
AMO Pharma

Félicitations à Myriam Boëx pour sa soutenance de thèse!

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