Equipe BITOUN

Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

Renforcer les connaissances sur des aspects fondamentaux de la biologie du muscle est un défi pour comprendre les maladies affectant ce tissu et pour identifier de nouvelles cibles d’intervention thérapeutique. C’est particulièrement vrai pour les maladies neuromusculaires causées par des mutations de gènes codant des protéines pléiotropiques. La myopathie centronucléaire (CNM) autosomique dominante causée par des mutations de la Dynamine 2 en est un exemple parfait. Aucun traitement n’est encore disponible et les mécanismes physiopathologiques ne sont encore qu’imparfaitement compris pour cette forme de myopathie congénitale caractérisée par une centralisation anormale des noyaux des fibres musculaires. L’équipe s’intéressent depuis longtemps à la CNM dominante comme le démontre nos travaux ayant abouti à identifier la cause génétique de la maladie, à une meilleure caractérisation des tableaux cliniques et histopathologiques, à une meilleure connaissance du rôle de la dynamine 2 dans le muscle, le développement d’un modèle murin, à l’identification de plusieurs mécanismes physiopathologiques et au développement d’approches de thérapies géniques. Les objectifs de l’équipe pour les prochaines années sont de: i) disséquer les mécanismes fondamentaux des cellules musculaires, pertinents pour comprendre la CNM dominante, et au-delà, de nombreuses autres maladies neuromusculaires, et ii) développer des thérapies expérimentales pour la CNM dominante.

Thèmes de recherche actuellement développés en parallèle et en synergie

  • Définition du rôle de la machinerie de l’endocytose dans le muscle (Stéphane Vassilopoulos)
  • Etude des connexions entre les cytosquelettes et l’enveloppe nucléaire (Bruno Cadot, voir aussi https://cadotbruno.com/)
  • Compréhension des mécanismes sous-jacents à la mécanobiologie dans le muscle sain et pathologique (Catherine Coirault)
  • Etude des mécanismes physiopathologiques et thérapie de la CNM dominante (Delphine Trochet)
  • Optimisation de l’efficacité de la transduction du muscle par des vecteurs viraux adéno-associés (Sofia Benkhelifa-Ziyyat)
  • Caractérisation histopathologique des myopathies congénitales (Norma Romero)

Equipe Bitoun
Marc Bitoun

Contacts :

Marc Bitoun

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Nos principales publications

  1. Moulay, G, Lainé, J, Lemaître, M, Nakamori, M, Nishino, I, Caillol, G et al.. Alternative splicing of clathrin heavy chain contributes to the switch from coated pits to plaques. J Cell Biol. 2020;219 (9):. doi: 10.1083/jcb.201912061. PubMed PMID:32642759 PubMed Central PMC7480091.
  2. Vassilopoulos, S, Gibaud, S, Jimenez, A, Caillol, G, Leterrier, C. Ultrastructure of the axonal periodic scaffold reveals a braid-like organization of actin rings. Nat Commun. 2019;10 (1):5803. doi: 10.1038/s41467-019-13835-6. PubMed PMID:31862971 PubMed Central PMC6925202.
  3. Ferrari, R, Martin, G, Tagit, O, Guichard, A, Cambi, A, Voituriez, R et al.. MT1-MMP directs force-producing proteolytic contacts that drive tumor cell invasion. Nat Commun. 2019;10 (1):4886. doi: 10.1038/s41467-019-12930-y. PubMed PMID:31653854 PubMed Central PMC6814785.
  4. Essawy, N, Samson, C, Petitalot, A, Moog, S, Bigot, A, Herrada, I et al.. An Emerin LEM-Domain Mutation Impairs Cell Response to Mechanical Stress. Cells. 2019;8 (6):. doi: 10.3390/cells8060570. PubMed PMID:31185657 PubMed Central PMC6628311.
  5. Ali, T, Bednarska, J, Vassilopoulos, S, Tran, M, Diakonov, IA, Ziyadeh-Isleem, A et al.. Correlative SICM-FCM reveals changes in morphology and kinetics of endocytic pits induced by disease-associated mutations in dynamin. FASEB J. 2019;33 (7):8504-8518. doi: 10.1096/fj.201802635R. PubMed PMID:31017801 PubMed Central PMC6593877.
  6. Fongy, A, Falcone, S, Lainé, J, Prudhon, B, Martins-Bach, A, Bitoun, M et al.. Nuclear defects in skeletal muscle from a Dynamin 2-linked centronuclear myopathy mouse model. Sci Rep. 2019;9 (1):1580. doi: 10.1038/s41598-018-38184-0. PubMed PMID:30733559 PubMed Central PMC6367339.
  7. Franck, A, Lainé, J, Moulay, G, Lemerle, E, Trichet, M, Gentil, C et al.. Clathrin plaques and associated actin anchor intermediate filaments in skeletal muscle. Mol Biol Cell. 2019;30 (5):579-590. doi: 10.1091/mbc.E18-11-0718. PubMed PMID:30601711 PubMed Central PMC6589689.
  8. Torrino, S, Shen, WW, Blouin, CM, Mani, SK, Viaris de Lesegno, C, Bost, P et al.. EHD2 is a mechanotransducer connecting caveolae dynamics with gene transcription. J Cell Biol. 2018;217 (12):4092-4105. doi: 10.1083/jcb.201801122. PubMed PMID:30348749 PubMed Central PMC6279385.
  9. Maib, H, Ferreira, F, Vassilopoulos, S, Smythe, E. Cargo regulates clathrin-coated pit invagination via clathrin light chain phosphorylation. J Cell Biol. 2018;217 (12):4253-4266. doi: 10.1083/jcb.201805005. PubMed PMID:30228161 PubMed Central PMC6279376.
  10. Le Dinh, M, Carreira, S, Obert, J, Gayan-Ramirez, G, Riou, B, Beuvin, M et al.. Prolonged mechanical ventilation worsens sepsis-induced diaphragmatic dysfunction in the rat. PLoS One. 2018;13 (8):e0200429. doi: 10.1371/journal.pone.0200429. PubMed PMID:30067847 PubMed Central PMC6070213.
  11. Julien, L, Chassagne, J, Peccate, C, Lorain, S, Piétri-Rouxel, F, Danos, O et al.. RFX1 and RFX3 Transcription Factors Interact with the D Sequence of Adeno-Associated Virus Inverted Terminal Repeat and Regulate AAV Transduction. Sci Rep. 2018;8 (1):210. doi: 10.1038/s41598-017-18604-3. PubMed PMID:29317724 PubMed Central PMC5760533.
  12. Randrianarison-Huetz, V, Papaefthymiou, A, Herledan, G, Noviello, C, Faradova, U, Collard, L et al.. Srf controls satellite cell fusion through the maintenance of actin architecture. J Cell Biol. 2018;217 (2):685-700. doi: 10.1083/jcb.201705130. PubMed PMID:29269426 PubMed Central PMC5800804.
  13. Trochet, D, Prudhon, B, Beuvin, M, Peccate, C, Lorain, S, Julien, L et al.. Allele-specific silencing therapy for Dynamin 2-related dominant centronuclear myopathy. EMBO Mol Med. 2018;10 (2):239-253. doi: 10.15252/emmm.201707988. PubMed PMID:29246969 PubMed Central PMC5801507.
  14. Gimpel, P, Lee, YL, Sobota, RM, Calvi, A, Koullourou, V, Patel, R et al.. Nesprin-1α-Dependent Microtubule Nucleation from the Nuclear Envelope via Akap450 Is Necessary for Nuclear Positioning in Muscle Cells. Curr Biol. 2017;27 (19):2999-3009.e9. doi: 10.1016/j.cub.2017.08.031. PubMed PMID:28966089 PubMed Central PMC5640514.
  15. Roman, W, Martins, JP, Carvalho, FA, Voituriez, R, Abella, JVG, Santos, NC et al.. Myofibril contraction and crosslinking drive nuclear movement to the periphery of skeletal muscle. Nat Cell Biol. 2017;19 (10):1189-1201. doi: 10.1038/ncb3605. PubMed PMID:28892082 PubMed Central PMC5675053.
  16. Schwartz, C, Fischer, M, Mamchaoui, K, Bigot, A, Lok, T, Verdier, C et al.. Lamins and nesprin-1 mediate inside-out mechanical coupling in muscle cell precursors through FHOD1. Sci Rep. 2017;7 (1):1253. doi: 10.1038/s41598-017-01324-z. PubMed PMID:28455503 PubMed Central PMC5430732.
  17. De Jong, A, Carreira, S, Na, N, Carillion, A, Jiang, C, Beuvin, M et al.. Diaphragmatic function is enhanced in fatty and diabetic fatty rats. PLoS One. 2017;12 (3):e0174043. doi: 10.1371/journal.pone.0174043. PubMed PMID:28328996 PubMed Central PMC5362060.
  18. Gache, V, Gomes, ER, Cadot, B. Microtubule motors involved in nuclear movement during skeletal muscle differentiation. Mol Biol Cell. 2017;28 (7):865-874. doi: 10.1091/mbc.E16-06-0405. PubMed PMID:28179457 PubMed Central PMC5385935.
  19. Fraysse, B, Guicheney, P, Bitoun, M. Calcium homeostasis alterations in a mouse model of the Dynamin 2-related centronuclear myopathy. Biol Open. 2016;5 (11):1691-1696. doi: 10.1242/bio.020263. PubMed PMID:27870637 PubMed Central PMC5155535.
  20. Trochet, D, Prudhon, B, Jollet, A, Lorain, S, Bitoun, M. Reprogramming the Dynamin 2 mRNA by Spliceosome-mediated RNA Trans-splicing. Mol Ther Nucleic Acids. 2016;5 (9):e362. doi: 10.1038/mtna.2016.67. PubMed PMID:27623444 PubMed Central PMC5056991.

Agence nationale de la recherche
Inserm Transfert
SU Emergence
Myotubular trust
USEK
Campus France

Notre dernier travail publié sur JCB

Why do neurons exclusively form spherical clathrin-coated pits while muscle cells form extensive flat plaques ? What is the link between “spliceopathies” such as myotonic dystrophy and clathrin?

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