Equipe PIETRI-ROUXEL

Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique

Les dystrophinopathies sont des pathologies causées par des anomalies du gène DMD qui code pour une protéine appelée dystrophine. Cette protéine est absente dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) alors qu’elle est présente mais qualitativement et/ou quantitativement altérée dans la Dystrophie musculaire de Becker (BMD). Il est établi que la structure moléculaire de la dystrophine tolère des délétions internes de grande taille. Ce constat a mené au développement de deux stratégies thérapeutiques principales : la thérapie génique classique avec transfert de cDNAs de mini- ou micro-dystrophine fonctionnelle dans les muscles, et le saut d’exon ciblé. La stratégie du saut d’exon utilise soit des oligonucléotides antisens soit une thérapie génique utilisant les vecteur adeno-associated virus  AAV, le but étant de transformer une mutation “hors cadre de lecture” en mutation en  “phase du cadre de lecture” permettant la synthèse d’une dystrophine plus courte.

D’autre part, décrypter les mécanismes qui régissent la plasticité du muscle squelettique est essentiel pour comprendre les processus physiopathologiques liés aux maladies neuromusculaires et au vieillissement (sarcopénie) et ainsi optimiser les stratégies thérapeutiques.

Nous développons deux axes de recherche majeurs :

• Optimiser l’approche thérapeutique pour traiter la Dystrophie musculaire de Duchenne

Le saut d’exon par AAV-U7 est très efficace, cependant, nous avons montré dans un modèle de souris DMD que la restauration de la dystrophine diminuait considérablement après un an chez les animaux traités. Afin de contrecarrer cette diminution, nous avons réalisé un traitement du muscle de souris dystrophique qui combine l’utilisation d’oligonucleotides antisens et la thérapie génique utilisant un AAV. Ce traitement combiné renforce de manière significative l’effet à long terme du traitement par AAV seul. Actuellement, nous évaluons ce traitement combiné par injection systémique dans un modèle murin de DMD très sévère qui souffre de symptômes graves et progressifs : perte des fonctions motrices, atteinte des fonctions cardiaques et diaphragmes et mort prématurée, imitant la physiopathologie des patients atteints de DMD.

• Décrypter les mécanismes de maintien de la masse musculaire

Décrypter les mécanismes qui régissent la plasticité du muscle squelettique est essentiel pour comprendre ses processus physiopathologiques. L’équipe a découvert que la CAVβ1E (une variante de la sous-unité CaVβ1 du canal Ca2 + CaV1.1) déclenche la signalisation GDF5 et que l’axe CAVβ1E / GDF5 est fondamental pour le maintien de la masse musculaire squelettique après une lésion nerveuse et pendant le vieillissement. De plus, nous avons identifié l’analogue du CAVβ1E humain dont les niveaux sont corrélés à la masse musculaire squelettique et à l’âge. Cependant, il n’y a pas d’autres avancées significatives dans la compréhension de la régulation du GDF5 et aucune approche thérapeutique basée sur son effet bénéfique potentiel. Comme la fonte musculaire squelettique exacerbe la morbidité et la mortalité de plusieurs pathologies, l’identification et la caractérisation des traitements à base de GDF5 favorisant le maintien de la masse musculaire et la contractilité peuvent être cruciales pour améliorer la qualité de vie et optimiser les thérapies pour les maladies musculaires. L’élucidation des mécanismes moléculaires et l’évaluation d’une utilisation thérapeutique sont les objectifs de cet axe