Equipe BITOUN

Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

Renforcer les connaissances sur les aspects fondamentaux de la biologie musculaire est un défi majeur pour déchiffrer les mécanismes physiopathologiques et identifier des cibles d’interventions thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires. Ceci est particulièrement vrai pour les maladies dues à des mutations dans des gènes codant des protéines ayant des rôles pléiotropes, comme la myopathie centronucléaire autosomique dominante (CNM) due à des mutations de la Dynamine 2 (DMN2) exprimée de façon ubiquitaire et impliquée dans l’endocytose, le trafic membranaire intracellulaire et la régulation du cytosquelette. Dans ce contexte, les objectifs de l’équipe sont : i) disséquer les mécanismes fondamentaux des cellules musculaires, pertinents pour comprendre la CNM dominante, et au-delà, de nombreuses autres maladies neuromusculaires, et ii) développer des thérapies expérimentales pour la CNM dominante et étudier le devenir des vecteurs du virus adéno-associé (AAV) dans les muscles pathologiques afin d’optimiser les thérapies par AAV pour les maladies neuromusculaires. Avec ces objectifs, nous développons plusieurs projets :

– Rôle de la machinerie d’endocytose dans la mécanobiologie au niveau des costamères dans les muscles sains et pathologiques avec un intérêt particulier sur ses propriétés adhésives et son interaction avec les voies mécanosensibles. Nous voulons également mieux comprendre comment les événements d’épissage alternatif de la machinerie d’endocytose contrôlent la diversité structurelle de la clathrine lors de la différenciation (Stéphane Vassilopoulos).

– Rôle des contraintes mécaniques dans l’homéostasie et la croissance musculaire dans des conditions physiologiques et pathologiques, avec un accent particulier sur la régulation par la force de la rigidité et des déformations de la membrane plasmique et du noyau, des modifications de la chromatine et des histones, et du programme génétique des cellules musculaires. Nous souhaitons également déterminer l’impact de la différenciation musculaire sur les caractéristiques nucléaires (Catherine Coirault).

– Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le dysfonctionnement du diaphragme induit par la ventilation en particulier au cours du vieillissement, et le dysfonctionnement musculaire survenant chez les patients en unité de soins intensifs (Catherine Coirault et Adrien Bouglé).

– En combinant modifications génétiques, imagerie, biophysique, modèles cellulaires et animaux, nous voulons décrypter l’influence de la connexion noyau-cytosquelette sur le phénotype cellulaire et l’organisation du génome, en particulier dans le contexte de la formation du muscle et de cardiomyopathie (Bruno Cadot).

– Développement préclinique de la thérapie par invalidation allèle-spécifique pour la CNM dominante et d’autres maladies liées à DNM2 et première preuve de concept de cette approche thérapeutique pour d’autres maladies dominantes. En outre, nous souhaitons développer une thérapie pharmacologique pour les patients atteints de la CNM liée au DNM2 (Delphine Trochet & Marc Bitoun).

– Afin d’optimiser les thérapies basées sur l’AAV, nous voulons identifier les facteurs cellulaires ayant un impact sur l’efficacité de la transduction médiée par ces vecteurs dans les muscles malades. Nous nous concentrons sur les mécanismes régulant le trafic intracellulaire de l’AAV et sur l’amélioration des thérapies médiées par l’AAV dans les modèles animaux DMD et CNM par des co-traitements pharmacologiques (Sofia Benkhelifa-Ziyyat).

 

Equipe Bitoun - UMRS 974 - Centre de recherche en myologie
Marc Bitoun

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Marc Bitoun

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185 documents

  • Christophe Lamaze, Nicolas Tardif, Melissa Dewulf, Stéphane Vassilopoulos, Cédric Blouin. The caveolae dress code: structure and signaling. Current Opinion in Cell Biology, 2017, 47, pp.117-125. ⟨10.1016/j.ceb.2017.02.014⟩. ⟨hal-03843342⟩
  • Fiona Brown, Michael Collett, Cedric Tremblay, Gerhard Rank, Pietro de Camilli, et al.. Loss of Dynamin 2 GTPase function results in microcytic anaemia. British Journal of Haematology, 2017, 178 (4), pp.616-628. ⟨10.1111/bjh.14709⟩. ⟨hal-03819824⟩
  • Marc Bitoun. Therapy for Dominant Inherited Diseases by Allele-Specific RNA Interference: Successes and Pitfalls. 34th Meeting of the European Section of the International Society for Heart Research, Jul 2017, Hamburg, Germany. ⟨hal-03944482⟩
  • Stéphane Vassilopoulos. 3D Metal-replica EM in the 21st century. French Society for Microscopy 15th meeting, Jul 2017, Bordeaux, France. ⟨hal-03944502⟩
  • Nadia Elkhatib, Enzo Bresteau, Francesco Baschieri, Alba López Rioja, Guillaume van Niel, et al.. Tubular clathrin/AP-2 lattices pinch collagen fibers to support 3D cell migration. Science, 2017, 356 (6343), ⟨10.1126/science.aal4713⟩. ⟨hal-03832688⟩
  • Catherine Coirault. Mechanobiology defects in LMNA-related congenital muscular dystrophy. European Intermediate Filaments Meeting, Jun 2017, Saint-Malo, France. ⟨hal-03946249⟩
  • Stéphane Vassilopoulos. Flat clathrin lattices, branched actin and intermediate filaments. European Intermediate Filaments Meeting, Jun 2017, Saint-Malo, France. ⟨hal-03944505⟩
  • Daniel J Owens. Nuclear envelope protein lamin AC is a crucial mechanosensory component of human skeletal muscle. Cell Symbosia. Exercise Metabolism, May 2017, Gothenburg, Sweden. ⟨hal-03944551⟩
  • Agathe Franck. Clatrhin plaques and dynamin 2 form mecanotransduction platforms  . Clathrin Meeting of the University of Warwick, May 2017, Coventry, United Kingdom. ⟨hal-03944487⟩
  • Stéphane Vassilopoulos. Tubular Clathrin/AP2 lattices in 3D cell migration. University of Warwick Clathrin Meeting, May 2017, Coventry, United Kingdom. ⟨hal-03946217⟩
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