Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy (REDs)
La thématique principale de l’équipe est centrée sur la Dystrophie Myotonique, une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte, et plus particulièrement sur la DM de type 1 (DM1) également appelée maladie de Steinert. La DM1 est caractérisée par une faiblesse et une atrophie musculaire progressive, une myotonie, des défauts de conduction cardiaque, une cataracte, des troubles endocriniens et gastro-intestinaux ainsi que des atteintes neurologiques. On distingue cinq formes de cette maladie multisystémique incluant les formes tardive, adulte, juvénile, infantile et congénitale. Actuellement, il n’y a pas de traitement pour cette maladie génétique mais diverses approches thérapeutiques sont en développement.
La DM1 est une maladie autosomique dominante causée par une expansion anormale de triplets CTGn (n>40) localisée dans la région 3’ non codante du gène DMPK. Le caractère instable de cette expansion de séquences CTG répétées se manifeste dans différents tissus tout au long de la vie du patient mais également entre générations successives, et représente la base moléculaire du phénomène d’anticipation observé dans cette maladie. La DM1 est une maladie à gain-de-fonction d’ARN. En effet, les transcrits DMPK mutés contenant des répétitions CUG pathologiques (ARN-CUGexp) sous retenus dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats riboprotéiques (foci) et perturbent les fonctions de certaines protéines de liaison aux ARNs (RBPs). Notamment les foci séquestrent les RBPs de la famille MBNL impliquées dans le processus de maturation des ARNs. Ainsi, la perte fonctionnelle de MBNL conduit à des défauts d’épissage alternatif de certains ARN pré-messagers qui ont été associés à des symptômes comme ceux du CLCN1 à la myotonie, de INSR à la résistance à l’insuline, de BIN1 à la faiblesse musculaire, de DMD à l’altération de l’architecture des fibres musculaires et de SCN5A à des défauts de conduction cardiaque et du rythme. Cependant des mécanismes additionnels sont impliqués dans les processus physiopathologiques complexes de cette maladie qui affecte divers types cellulaires et de nombreux tissus.
L’équipe REDs a été créée en 2019 suite à la fusion des équipes de Geneviève Gourdon et de Denis Furling. Elle inclut également le groupe de Guillaume Bassez, neurologue qui coordonne le registre national de dystrophie myotonique (DM-Scope) et celui d’Arnaud Ferry qui s’intéresse à la physiologie musculaire et à l’exercice. L’objectif de cette nouvelle équipe est de synergiser les efforts afin d’accélérer la recherche translationnelle pour cette maladie neuromusculaire et de faire émerger des alternatives thérapeutiques pour les patients. Ainsi les compétences de l’équipe visent à faire une recherche intégrée autour de la DM1 allant des mécanismes fondamentaux de l’instabilité des expansions CTG, à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’aide de modèles cellulaires et animaux, au développement et à l’évaluation d’approches thérapeutiques innovantes et enfin, à la mise en place d’essais pré-cliniques et cliniques pour cette maladie neuromusculaire.
Thèmes de recherche
Groupe Gourdon
- Mécanismes impliqués dans l’instabilité des triplets répétés dans les modèles cellulaires, murins et dans les familles DM1
- Conséquences moléculaires et physiopathologiques des expansions CTG à l’origine de l’atteinte du système nerveux central et dans la forme congénitale de la maladie.
- Tests précliniques chez la souris DM1 : phénotypes moléculaires et physiologiques du muscle et du SNC.
Groupe Furling
- Compréhension des mécanismes physiopathologies associés à l’expression d’ARN-CUGexp et impliqués dans les altérations de l’unité motrice et de la fonction musculaire mais également dans des atteintes non-musculaires (cardio-vasculaire…)
- Développement d’approches thérapeutiques innovantes pour la DM1, et évaluation à l’aide de modèles cellulaires et murins
Groupe Ferry
- Impact de maladie neuromusculaire sur la fonction musculaire et la performance (i.e., caractérisation de modèles murins). Effets de l’exercice.
- Evaluation d’approches thérapeutiques sur la fonction musculaire. Etude préclinique dans des modèles murins en collaboration avec la PTF d’évaluation de l’UMS28 (S. Morosan/M. Lemaitre).
- Physiologie intégrée du muscle squelettique
Groupe Bassez
- Caractérisation phénotypique et de l’histoire naturelle de la Dystrophie Myotonique
- Validation d’outils de mesure pour les essais cliniques
- Coordination de l’Observatoire Français des Dystrophies Myotoniques – DM-Scope –
Nom | Position | ORCID | Groupe |
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- Siham Ait Benichou, Dominic Jauvin, Thiéry de Serres-Bérard, Frank Bennett, Frank Rigo, et al.. Enhanced Delivery of Ligand-Conjugated Antisense Oligonucleotides (C16-HA-ASO) Targeting Dystrophia Myotonica Protein Kinase Transcripts for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1. Human Gene Therapy, 2022, 33 (15-16), pp.810-820. ⟨10.1089/hum.2022.069⟩. ⟨hal-03753318⟩
- Elisabetta Golini, Tiziana Orsini, Mara Rigamonti, Mariapaola Izzo, Jonathan Battistini, et al.. Behavioural abnormalities in DMSXL mice, a model of Myotonic Dystrophy type 1. Federation of European Neuroscience Societies Forum 2022, Jul 2022, Paris, France. ⟨hal-04009698⟩
- Mário Gomes-Pereira, Arnaud F Klein. Myotonic dystrophy type 1: from DNA repeat expansion and toxic RNA to the development of new therapeutic approaches. European reference network for rare and low prevalence complex diseases, Jul 2022, Webinar, France. ⟨hal-04007414⟩
- Brigitte Potier, Louison Lallemant, Sandrine Parrot, Aline Huguet-Lachon, Geneviève Gourdon, et al.. DM1 transgenic mice exhibit abnormal neurotransmitter homeostasis and synaptic plasticity in association with RNA mis-splicing in the hippocampus. 18th International Conference - Monitoring Molecules in Neuroscience, Jun 2022, Lyon, France. , ⟨10.3390/ijms2302059⟩. ⟨hal-04006990⟩
- Alex Corscadden, Louison Lallemant, Hélène Benyamine, Jean-Christophe Comte, Aline Huguet-Lachon, et al.. Defects in mouse cortical glutamate uptake can be unveiled in vivo by a two-in-one quantitative microdialysis.. Monitoring Molecules in Neuroscience, Jun 2022, Lyon, France. ⟨hal-04006970⟩
- Yu-Chih Tsai, Laure de Pontual, Chéryl Heiner, Tanya Stojkovic, Denis Furling, et al.. Identification of a CCG-enriched expanded allele in DM1 patients using Amplification-free long-read sequencing. FASEB, The dynamic DNA structures in biology conference, Jun 2022, Nova Scotia, Canada. ⟨hal-04004408⟩
- Laure de Pontual, Antoine Mangin, Sonia Lameiras, Bin Yang, Tina Alaeitabar, et al.. Identification of CTG.CAG contraction factors in Myotonic Dystrophy type 1. FASEB, The dynamic DNA structures in biology conference, Jun 2022, Nova Scotia, Canada. ⟨hal-04004392⟩
- Yu-Chih Tsai, Laure de Pontual, Cheryl Heiner, Tanya Stojkovic, Guillaume Bassez, et al.. Identification of a CCG-enriched expanded allele in DM1 patients using Amplification-free long-read sequencing.. International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting, Jun 2022, Osaka, Japan. ⟨hal-04007014⟩
- Laure de Pontual, Antoine Mangin, Bin Yang, Geneviève Gourdon, Vincent Dion, et al.. Identification of CTG.CAG contraction factors in Myotonic Dystrophy type 1. International Myotonic Dystrophy consortium Meeting 13, Jun 2022, Osaka, Japan. ⟨hal-04004375⟩
- Diana Mihaela Dincã, Louison Lallemant, Anchel González-Barriga, Noemie Cresto, Sandra Braz, et al.. Myotonic dystrophy RNA toxicity alters morphology, adhesion and migration of mouse and human astrocytes. International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting, Jun 2022, Osaka, Japan. ⟨hal-04006873⟩