Equipe FURLING/GOURDON

Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy (REDs)

La thématique principale de l’équipe est centrée sur la Dystrophie Myotonique, une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte, et plus particulièrement sur la DM de type 1 (DM1) également appelée maladie de Steinert. La DM1 est caractérisée par une faiblesse et une atrophie musculaire progressive, une myotonie, des défauts de conduction cardiaque, une cataracte précoce, des troubles endocriniens et gastro-intestinaux ainsi que des atteintes neurologiques. On distingue cinq formes cliniques de cette maladie multisystémique incluant les formes tardive, adulte, juvénile, infantile et congénitale. Actuellement, il n’y a pas de traitement pour cette maladie génétique mais diverses approches thérapeutiques sont en développement.

La DM1 est une maladie autosomique dominante causée par une expansion anormale de triplets CTGn (n>40) localisée dans la région 3’ non codante du gène DMPK. Le caractère instable de cette expansion de séquences CTG répétées se manifeste dans différents tissus tout au long de la vie du patient mais également entre générations successives, et représente la base moléculaire du phénomène d’anticipation observé dans cette maladie. La DM1 est une maladie à gain-de-fonction d’ARN. En effet, les transcrits DMPK mutés contenant des répétitions CUG pathologiques (ARN-CUGexp) sous retenus dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats riboprotéiques (foci) et perturbent les fonctions de certaines protéines de liaison aux ARNs (RBPs). Notamment les foci séquestrent les RBPs de la famille MBNL impliquées dans le processus de maturation des ARNs. Ainsi, la perte fonctionnelle de MBNL conduit à des défauts d’épissage alternatif de certains ARN pré-messagers qui ont été associés à des symptômes comme ceux du CLCN1 à la myotonie, de INSR à la résistance à l’insuline, de BIN1 à la faiblesse musculaire, de DMD à l’altération de l’architecture des fibres musculaires et de SCN5A à des défauts de conduction et du rythme cardiaque. Cependant des mécanismes additionnels sont impliqués dans les processus physiopathologiques complexes de cette maladie qui affecte divers types cellulaires et de nombreux tissus.

L’équipe REDs a été créée en 2019 suite à la fusion des équipes de Geneviève Gourdon et de Denis Furling. Elle inclut également le groupe de Guillaume Bassez, neurologue qui coordonne le registre national de dystrophie myotonique (DM-Scope) et celui d’Arnaud Ferry qui s’intéresse à la physiologie musculaire et à l’exercice. L’objectif de cette nouvelle équipe est de synergiser les efforts afin d’accélérer la recherche translationnelle pour cette maladie neuromusculaire et de faire émerger des alternatives thérapeutiques pour les patients. Ainsi les compétences de l’équipe visent à réaliser une recherche intégrée autour de la DM1 allant des mécanismes fondamentaux de l’instabilité des expansions CTG, à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’aide de modèles cellulaires et animaux, au développement et à l’évaluation d’approches thérapeutiques innovantes et enfin, à la mise en place d’essais pré-cliniques et cliniques pour cette maladie neuromusculaire.

Thèmes de recherche

Dynamique des expansions CTG et implication pour le diagnostic (PIs-G. Bassez & S. Tomé)

A partir de modèle murins et cellulaires nous étudions les mécanismes d’instabilité des répétitions CTG et les facteurs permettant une modulation de leur dynamique. En parallèle, nous étudions des familles DM1 atypiques en lien avec le registre de patients DM-Scope et le service de neuromyologie. Les données croisées entre le laboratoire et la clinique permettrons d’affiner les outils diagnostique et pronostique.

Toxicité de l’ARN et conséquences physiopathologiques

Nous étudions l’impact de la mutation et de l’expression des ARN porteurs d’amplification (ARN-CUGexp) suivant un axe système nerveux/muscle et en particulier sur :

  • Les conséquences moléculaires et fonctionnelles sur les différents types de cellules nerveuses et leur communication (PI-M. Gomes Pereira)
  • Les motoneurones, l’unité motrice et la fonction musculaire (PIs- F. Rau & A Ferry)

 Développement de nouvelles thérapies (PIs : A. Klein & L. Arandel)

Notre équipe développe diverses approches thérapeutiques innovantes pour la DM1, visant différents organes (muscle, cerveau, cœur..) testés à l’aide de modèles cellulaires et murins avec pour objectif le transfert direct vers les services cliniques de l’institut.

Modèles et outils (PIs : A. Surreau , A. Huguet-Lachon & G. Moulay)

De nouveaux modèles cellulaires, murins et outils moléculaires sont développés parallèlement à l’évolution des différents projets.

DM-Scope et recherche clinique (PI: G. Bassez)

  • Coordination de l’Observatoire Français des Dystrophies Myotoniques – DM-Scope –
  • Caractérisation phénotypique et de l’histoire naturelle de la Dystrophie Myotonique
  • Validation d’outils de mesure pour les essais cliniques
  • Essais cliniques

NomPositionEmailORCIDGroupe



352 documents

  • Amélie Vergnol, Alain Sureau, A. Traoré, X. Lornage, G. Gourdon, et al.. Role of MuscleBlind-Like proteins in the regulation of expression of CaVβ1 isoforms in adult skeletal muscle. Myology 2022, Sep 2022, Nice (FRANCE), France. ⟨hal-03999540⟩
  • Florent Porquet, L Weidong, K Jehasse, H Gazon, Maria Kondili, et al.. Switch-off the trouble:DMPK promoter targeting by CRISPRi as an original specific therapy in DM1. 7th international congress of Myology, Sep 2022, Nice, France. ⟨hal-04022715⟩
  • Germana Falcone, Mariapaola Izzo, Beatrice Cardinali, Jonathan Battistini, Silvia Mandillo, et al.. Application of CRISPR/Cas9 strategy for gene therapy of Myotonic Dystrophy type 1. Myology, Sep 2022, Nice, France. ⟨hal-04009784⟩
  • Dm Dinca, So Braz, Louison Lallemant, A Gonzalez-Barriga, B Potier, et al.. Glial cell dysfunction in myotonic dystrophy brain disease. 12th Japanese-French Workshop: New insights in personalized medicine for neuromuscular diseases: From Basic to Applied Myology, Sep 2022, Giverny, France. ⟨hal-04004421⟩
  • Yu-Chih Tsai, Cheryl Heiner, Tanya Stojkovic, Denis Furling, Guillaume Bassez, et al.. Nouvelle méthode de Séquençage à longue lecture dans la DM1: vers une caractérisation génotype-phénotype affinée. Conference E-Rare, Sep 2022, Paris, France. ⟨hal-04007021⟩
  • Alexandra Monceau, Dylan Moutachi, Mégane Lemaitre, Luis Garcia, Capucine Trollet, et al.. Dystrophin Restoration after Adeno-Associated Virus U7–Mediated Dmd Exon Skipping Is Modulated by Muscular Exercise in the Severe D2-Mdx Duchenne Muscular Dystrophy Murine Model. American Journal of Pathology, 2022, ⟨10.1016/j.ajpath.2022.07.016⟩. ⟨hal-03830848⟩
  • Yu-Chih Tsai, Laure de Pontual, Cheryl Heiner, Tanya Stojkovic, Denis Furling, et al.. Identification of a CCG-enriched expanded allele in patients with myotonic dystrophy type 1 using amplification-free long-read sequencing. Journal of Molecular Diagnostics, In press, ⟨10.1016/j.jmoldx.2022.08.003⟩. ⟨hal-03832574⟩
  • Siham Ait Benichou, Dominic Jauvin, Thiéry de Serres-Bérard, Frank Bennett, Frank Rigo, et al.. Enhanced Delivery of Ligand-Conjugated Antisense Oligonucleotides (C16-HA-ASO) Targeting Dystrophia Myotonica Protein Kinase Transcripts for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1. Human Gene Therapy, 2022, 33 (15-16), pp.810-820. ⟨10.1089/hum.2022.069⟩. ⟨hal-03753318⟩
  • Elisabetta Golini, Tiziana Orsini, Mara Rigamonti, Mariapaola Izzo, Jonathan Battistini, et al.. Behavioural abnormalities in DMSXL mice, a model of Myotonic Dystrophy type 1. Federation of European Neuroscience Societies Forum 2022, Jul 2022, Paris, France. ⟨hal-04009698⟩
  • Mário Gomes-Pereira, Arnaud F Klein. Myotonic dystrophy type 1: from DNA repeat expansion and toxic RNA to the development of new therapeutic approaches. European reference network for rare and low prevalence complex diseases, Jul 2022, Webinar, France. ⟨hal-04007414⟩

AFM Telethon : innover pour guérir
Assistance Publique Hôpitaux de Paris
FRM - Fondation Recherche Médicale
ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases
Agence nationale de la recherche
Région Ile-de-France
DIM Thérapie Génique
Fondation Jérôme Lejeune

 

L’équipe bénéficie également de partenariats privés.

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