Equipe PIETRI-ROUXEL

Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique

Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique

Les dystrophinopathies sont des pathologies causées par des anomalies du gène DMD qui code pour une protéine appelée dystrophine. Cette protéine est absente dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) alors qu’elle est présente mais qualitativement et/ou quantitativement altérée dans la Dystrophie musculaire de Becker (BMD). Il est établi que la structure moléculaire de la dystrophine tolère des délétions internes de grande taille. Ce constat a mené au développement de deux stratégies thérapeutiques principales : la thérapie génique classique avec transfert de cDNAs de mini- ou micro-dystrophine fonctionnelle dans les muscles, et le saut d’exon ciblé. La stratégie du saut d’exon utilise soit des oligonucléotides antisens soit une thérapie génique utilisant les vecteur adeno-associated virus  AAV, le but étant de transformer une mutation “hors cadre de lecture” en mutation en  “phase du cadre de lecture” permettant la synthèse d’une dystrophine plus courte.

D’autre part, décrypter les mécanismes qui régissent la plasticité du muscle squelettique est essentiel pour comprendre les processus physiopathologiques liés aux maladies neuromusculaires et au vieillissement (sarcopénie) et ainsi optimiser les stratégies thérapeutiques.

Nous développons deux axes de recherche majeurs :

  • Optimiser l’approche thérapeutique pour traiter la Dystrophie musculaire de Duchenne

Le saut d’exon par AAV-U7 est très efficace, cependant, nous avons montré dans un modèle de souris DMD que la restauration de la dystrophine diminuait considérablement après un an chez les animaux traités. Afin de contrecarrer cette diminution, nous avons réalisé un traitement du muscle de souris dystrophique qui combine l’utilisation d’oligonucleotides antisens et la thérapie génique utilisant un AAV. Ce traitement combiné renforce de manière significative l’effet à long terme du traitement par AAV seul. Actuellement, nous évaluons ce traitement combiné par injection systémique dans un modèle murin de DMD très sévère qui souffre de symptômes graves et progressifs : perte des fonctions motrices, atteinte des fonctions cardiaques et diaphragmes et mort prématurée, imitant la physiopathologie des patients atteints de DMD.

  • Décrypter les mécanismes de maintien de la masse musculaire

Décrypter les mécanismes qui régissent la plasticité du muscle squelettique est essentiel pour comprendre ses processus physiopathologiques. L’équipe a découvert que la CAVβ1E (une variante de la sous-unité CaVβ1 du canal Ca2 + CaV1.1) déclenche la signalisation GDF5 et que l’axe CAVβ1E / GDF5 est fondamental pour le maintien de la masse musculaire squelettique après une lésion nerveuse et pendant le vieillissement. De plus, nous avons identifié l’analogue du CAVβ1E humain dont les niveaux sont corrélés à la masse musculaire squelettique et à l’âge. Cependant, il n’y a pas d’autres avancées significatives dans la compréhension de la régulation du GDF5 et aucune approche thérapeutique basée sur son effet bénéfique potentiel. Comme la fonte musculaire squelettique exacerbe la morbidité et la mortalité de plusieurs pathologies, l’identification et la caractérisation des traitements à base de GDF5 favorisant le maintien de la masse musculaire et la contractilité peuvent être cruciales pour améliorer la qualité de vie et optimiser les thérapies pour les maladies musculaires. L’élucidation des mécanismes moléculaires et l’évaluation d’une utilisation thérapeutique sont les objectifs de cet axe

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78 documents

  • Amélie Vergnol, Alain Sureau, A. Traoré, X. Lornage, G. Gourdon, et al.. Role of MuscleBlind-Like proteins in the regulation of expression of CaVβ1 isoforms in adult skeletal muscle. World Muscle Society 2022, Oct 2022, Halifax (Canada), France. ⟨hal-03999596⟩
  • Sestina Falcone, France Piétri‐rouxel. POLYTHÉRAPIE POUR MALADIES MUSCULAIRES. France, N° de brevet: EP4054618. 2022. ⟨hal-04012059⟩
  • Massiré Traoré. Therapeutic approach based on GDF5 to counteract age-related muscle wasting. Myology 2022, AFM-TELETHON, Sep 2022, Nice, France. ⟨hal-04001213⟩
  • Chiara Noviello, Massiré Traoré, Bruno Cadot, Lucile Saillard, Béatrice Matot, et al.. Exploring the protective role of GDF5 against skeletal muscle disuse atrophy. Myology Conference 2022, Sep 2022, Nice (FRANCE), France. ⟨hal-04020141⟩
  • Christel Gentil, Lucile Saillard, Amélie Vergnol, Lorenzo Giordani, Bruno Cadot, et al.. GDF5 therapeutic potential for DMD. Myology 2022, Sep 2022, Nice, France. ⟨hal-03994325⟩
  • Massiré Traoré. Therapeutic approach based on GDF5 to counteract age-related muscle wasting. Myology 2022, AFM-TELETHON, Sep 2022, Nice, France. ⟨hal-03997646⟩
  • Amélie Vergnol, Alain Sureau, A. Traoré, X. Lornage, G. Gourdon, et al.. Role of MuscleBlind-Like proteins in the regulation of expression of CaVβ1 isoforms in adult skeletal muscle. Myology 2022, Sep 2022, Nice (FRANCE), France. ⟨hal-03999540⟩
  • Sestina Falcone, T. Marais, M. Traoré, C. Gentil, J. Mésseant, et al.. Unraveling the role of GDF5 therapeutic potential in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Myology 2022, Sep 2022, Nice (FRANCE), France. ⟨hal-04002164⟩
  • France Piétri‐rouxel. GDF5 therapeutic potential for Duchenne Muscular Dystrophy gene therapy optimization. 12th Japanese-French Workshop “New insights in personalized medicine for neuromuscular diseases: From Basic to Applied Myology”, Gisèle Bonne, Sep 2022, Giverny, France. ⟨hal-04000417⟩
  • Alexis Boulinguiez, Christian Duhem, Alicia Mayeuf-Louchart, Benoit Pourcet, Yasmine Sebti, et al.. NR1D1 controls skeletal muscle calcium homeostasis through myoregulin repression. JCI Insight, 2022, 7 (17), ⟨10.1172/jci.insight.153584⟩. ⟨hal-03828260⟩

Brevets

WO2016198676A1 publication Critical patent/WO2016198676A1 COMBINED THERAPY FOR DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY Lorain et al.

EP18 184861.5 and 19 152677.1 COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SARCOPENIA OR DISUSE ATROPHY Piétri-Rouxel & Falcone

EP19207561.2.COMBINED THERAPY FOR MUSCULAR DISEASES Piétri-Rouxel & Falcone

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