Equipe PIETRI-ROUXEL

Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique

Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique

Les dystrophinopathies sont des pathologies causées par des anomalies du gène DMD qui code pour une protéine appelée dystrophine. Cette protéine est absente dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) alors qu’elle est présente mais qualitativement et/ou quantitativement altérée dans la Dystrophie musculaire de Becker (BMD). Il est établi que la structure moléculaire de la dystrophine tolère des délétions internes de grande taille. Ce constat a mené au développement de deux stratégies thérapeutiques principales : la thérapie génique classique avec transfert de cDNAs de mini- ou micro-dystrophine fonctionnelle dans les muscles, et le saut d’exon ciblé. La stratégie du saut d’exon utilise soit des oligonucléotides antisens soit une thérapie génique utilisant les vecteur adeno-associated virus  AAV, le but étant de transformer une mutation “hors cadre de lecture” en mutation en  “phase du cadre de lecture” permettant la synthèse d’une dystrophine plus courte.

D’autre part, décrypter les mécanismes qui régissent la plasticité du muscle squelettique est essentiel pour comprendre les processus physiopathologiques liés aux maladies neuromusculaires et au vieillissement (sarcopénie) et ainsi optimiser les stratégies thérapeutiques.

Nous développons deux axes de recherche majeurs :

  • Optimiser l’approche thérapeutique pour traiter la Dystrophie musculaire de Duchenne

Le saut d’exon par AAV-U7 est très efficace, cependant, nous avons montré dans un modèle de souris DMD que la restauration de la dystrophine diminuait considérablement après un an chez les animaux traités. Afin de contrecarrer cette diminution, nous avons réalisé un traitement du muscle de souris dystrophique qui combine l’utilisation d’oligonucleotides antisens et la thérapie génique utilisant un AAV. Ce traitement combiné renforce de manière significative l’effet à long terme du traitement par AAV seul. Actuellement, nous évaluons ce traitement combiné par injection systémique dans un modèle murin de DMD très sévère qui souffre de symptômes graves et progressifs : perte des fonctions motrices, atteinte des fonctions cardiaques et diaphragmes et mort prématurée, imitant la physiopathologie des patients atteints de DMD.

  • Décrypter les mécanismes de maintien de la masse musculaire

Décrypter les mécanismes qui régissent la plasticité du muscle squelettique est essentiel pour comprendre ses processus physiopathologiques. L’équipe a découvert que la CAVβ1E (une variante de la sous-unité CaVβ1 du canal Ca2 + CaV1.1) déclenche la signalisation GDF5 et que l’axe CAVβ1E / GDF5 est fondamental pour le maintien de la masse musculaire squelettique après une lésion nerveuse et pendant le vieillissement. De plus, nous avons identifié l’analogue du CAVβ1E humain dont les niveaux sont corrélés à la masse musculaire squelettique et à l’âge. Cependant, il n’y a pas d’autres avancées significatives dans la compréhension de la régulation du GDF5 et aucune approche thérapeutique basée sur son effet bénéfique potentiel. Comme la fonte musculaire squelettique exacerbe la morbidité et la mortalité de plusieurs pathologies, l’identification et la caractérisation des traitements à base de GDF5 favorisant le maintien de la masse musculaire et la contractilité peuvent être cruciales pour améliorer la qualité de vie et optimiser les thérapies pour les maladies musculaires. L’élucidation des mécanismes moléculaires et l’évaluation d’une utilisation thérapeutique sont les objectifs de cet axe

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78 documents

  • E. Gargaun, K. Wahbi, R. Ben Yaou, M. Guibaud, G. Solé, et al.. Phenotypic and genomic characterization as predictors of DMD 45 to 55 multi-exon skipping therapy. Neuromuscular Disorders, 2019, 29, pp.S165. ⟨10.1016/j.nmd.2019.06.449⟩. ⟨cea-04414398⟩
  • Sestina Falcone. rGdf5, an unexpected treatment against age-related muscle mass loss. Myology 2019, Mar 2019, Bordeaux (FR), France. ⟨hal-04001930⟩
  • Anne Forand, Antoine Muchir, Nathalie Mougenot, Caroline Sevoz-Couche, Cécile Peccate, et al.. PPMO pre-treatment is beneficial for AAV-based gene therapy in Duchenne Muscular Dystrophy. Myologie 2019, Mar 2019, Bordeaux, France. ⟨hal-03996969⟩
  • Massiré Traoré. A novel Cavβ1 isoform connecting voltage sensing with muscle mass homeostasis. 6ème Congrès International de Myologie 2019, AFM-TELETHON, Mar 2019, Bordeau, France. ⟨hal-03997517⟩
  • Elena Gargaun, Rabah Ben Yaou, Marine Guibaud, Guilhem Solé, Vincent Tiffreau, et al.. Phenotypic and genomic characterization of Becker dystrophy patients with 45 to 55 exons deletion. Sixth internatinal congress of myology Myology2019, Mar 2019, Bordeaux (France), France. ⟨hal-04015218⟩
  • Agathe Franck, Jeanne Lainé, Gilles Moulay, Eline Lemerle, Michaël Trichet, et al.. Clathrin plaques and associated actin anchor intermediate filaments in skeletal muscle. Molecular Biology of the Cell, 2019, 30 (5), pp.579-590. ⟨10.1091/mbc.E18-11-0718⟩. ⟨hal-02136143⟩
  • Elena Gargaun, Rabah Ben Yaou, Guilhem Solé, Vincent Tiffreau, Pascale Laforet, et al.. Caractérisation phénotypique et génomique des patients Becker avec délétion des exons 45-55. 29ème Congrès de la Société Française de Neurologie Pédiatrique, Jan 2019, Strasbourg (FRANCE), France. ⟨hal-04015227⟩
  • Anaïs Fongy, Sestina Falcone, Jeanne Lainé, Bernard Prudhon, Aurea Martins-Bach, et al.. Nuclear defects in skeletal muscle from a Dynamin 2-linked centronuclear myopathy mouse model. Scientific Reports, 2019, 9, pp.1580. ⟨10.1038/s41598-018-38184-0⟩. ⟨hal-02024929⟩
  • Sara Charawi, Pierre-Alexandre Just, Mathilde Savall, Shirley Abitbol, Massiré Traore, et al.. LKB1 signaling is activated in CTNNB1 -mutated HCC and positively regulates β-catenin-dependent CTNNB1 -mutated HCC. Journal of Pathology, 2019, 247 (4), pp.435-443. ⟨10.1002/path.5202⟩. ⟨hal-02365767⟩
  • Massiré Traoré. Cavβ1: The missing link from voltage sensing to muscle mass homeostasis. 15th Interuniversity Institute of Myology Meeting, Pathogenesis and Therapies of Neuromuscular Diseases, Oct 2018, Assise, Italy. ⟨hal-03997593⟩

Brevets

WO2016198676A1 publication Critical patent/WO2016198676A1 COMBINED THERAPY FOR DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY Lorain et al.

EP18 184861.5 and 19 152677.1 COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SARCOPENIA OR DISUSE ATROPHY Piétri-Rouxel & Falcone

EP19207561.2.COMBINED THERAPY FOR MUSCULAR DISEASES Piétri-Rouxel & Falcone

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