Equipe SMERIGLIO

Biothérapies des maladies du motoneurone (SLA & SMA)

L’objectif principal de notre équipe est de développer de nouvelles thérapies pour les maladies du motoneurone. En particulier, nous travaillons sur l’amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

L’utilisation des vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV) a ouvert de nouvelles perspectives et applications pour le traitement des maladies du motoneurone. Notamment, en 2007, M. Barkats, avait démontré le potentiel de transduction des vecteurs AAV de sérotype 9 (AAV9) dans le Système Nerveux Central suite à une administration systémique (Barkats, brevet PCT/EP2008/063297, 2007 et article Institut de Myologie). Récemment, le premier médicament de thérapie génique basé sur cette méthode, Zolgensma®, a été mis sur le marché par l’agence américaine du médicament pour le traitement de formes infantiles de SMA. Ce résultat représente une avancée majeure dans le champ de la thérapie génique pour les maladies rares.

Nos projets se concentrent donc sur l’optimisation de ces thérapies géniques en ciblant plus spécifiquement les organes atteints dans la SMA, dans le but de diminuer les doses de vecteurs AAV à administrer chez les patients et ainsi de réduire les possibles effets secondaires à long-terme de la thérapie (Besse et al., 2020). D’autre part, nous nous intéressons aux modifications épigénétiques dans la SMA. En effet l’étude de ces modifications pourrait nous permettre de mieux comprendre les différentes formes de la maladie (infantiles et adultes) et d’identifier de nouvelles voies de signalisations dérégulées par les changements épigénétiques de l’ADN. L’objectif à long terme de ces études est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SMA spécifique pour chaque patient (médecine personnalisée) (Cf. revue Smeriglio et al., 2020).

Nous exploitons également le potentiel thérapeutique des vecteurs AAV pour traiter une autre maladie du motoneurone, la SLA. En 2017, nous avons développé une technique innovante pour traiter la SLA liée aux mutations de la Superoxyde dismutase 1 (SOD1). En utilisant une approche de saut d’exon via les vecteurs AAV, nous avons induit une réduction importante et globale de SOD1 mutée chez le modèle de souris SOD1G93A (Biferi et al., 2017). Cette stratégie thérapeutique a été récompensée par le prix décerné par l’association Prize4Life “THE $1M AVI KREMER ALS TREATMENT PRIZE4LIFE”. Nous sommes actuellement en train de développer cette approche en collaboration avec Généthon.

Nous développons également une stratégie thérapeutique pour la SLA et la dégénérescence fronto-temporale (DFT) liées aux mutations du gène C9ORF72. Cette mutation est la plus fréquente des formes familiales de SLA (40%), mais elle est aussi responsable des formes sporadiques (7%). Elle se traduit par un gain de fonction pathologique mais également par une réduction de l’expression de la protéine C9ORF72 (Cf. revue Cappella et al., 2019). Notre stratégie vise à cibler simultanément les différents mécanismes pathologiques, en utilisant les vecteurs AAV. Nous souhaitons également mieux comprendre la pathologie en utilisant de nouveaux modèles expérimentaux.

Equipe Biferi au complet

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Piera Smeriglio

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108 documents

  • Pasqualina Colella, Pauline Sellier, Manuel J Gomez, Maria G Biferi, Guillaume Tanniou, et al.. Gene therapy with secreted acid alpha-glucosidase rescues Pompe disease in a novel mouse model with early-onset spinal cord and respiratory defects. EBioMedicine, 2020, 61, pp.103052. ⟨10.1016/j.ebiom.2020.103052⟩. ⟨hal-03163331⟩
  • Sahar Elouej, Delamare Marine, Marisa Cappella, Mathilde Cohen-Tannoudji, Stéphanie Astord, et al.. Analysis of off-target effects of Antisense Sequence inducing Exon Skipping in SOD1-linked Amyotrophic Lateral Sclerosis. WMS, Sep 2020, Online, France. ⟨hal-04002555⟩
  • Delamare Marine, Sahar Elouej, Anne Bigot, Marisa Cappella, Maria Grazia Biferi. Development and characterization of in vitro models to test the efficiency of gene therapy approaches in SOD1-linked Amyotrophic lateral sclerosis. WMS, Sep 2020, online, France. ⟨hal-04002518⟩
  • Piera Smeriglio, Fiorella Carla Grandi, Sarah Elizabeth Brook Taylor, Antoine Zalc, Nidhi Bhutani. TET1 Directs Chondrogenic Differentiation by Regulating SOX9 Dependent Activation of Col2a1 and Acan In Vitro. JBMR Plus, 2020, 4 (8), ⟨10.1002/jbm4.10383⟩. ⟨hal-03815584⟩
  • Fiorella Carla Grandi, Nidhi Bhutani. Epigenetic Therapies for Osteoarthritis. Trends in Pharmacological Sciences, 2020, 41 (8), pp.557-569. ⟨10.1016/j.tips.2020.05.008⟩. ⟨hal-04199045⟩
  • Aurore Besse, Stephanie Astord, Thibaut Marais, Marianne Roda, Benoit Giroux, et al.. AAV9-Mediated Expression of SMN Restricted to Neurons Does Not Rescue the Spinal Muscular Atrophy Phenotype in Mice. Molecular Therapy, 2020, 28 (8), pp.1887-1901. ⟨10.1016/j.ymthe.2020.05.011⟩. ⟨inserm-03130706⟩
  • Blanca Morales Rodriguez, Alejandro Domínguez-Rodríguez, Jean-Pierre Benitah, Florence Lefebvre, Thibaut Marais, et al.. Activation of sarcolipin expression and altered calcium cycling in LMNA cardiomyopathy. Biochemistry and Biophysics Reports, 2020, 22, pp.100767. ⟨10.1016/j.bbrep.2020.100767⟩. ⟨hal-03269952⟩
  • Fiorella Carla Grandi, Lara de Tomasi, Mirna Mustapha. Single-Cell RNA Analysis of Type I Spiral Ganglion Neurons Reveals a Lmx1a Population in the Cochlea. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2020, 13, ⟨10.3389/fnmol.2020.00083⟩. ⟨hal-04199052⟩
  • Piera Smeriglio, Fiorella Grandi, Spoorthi Davala, Venkata Masarapu, Pier Francesco Indelli, et al.. Inhibition of TET1 prevents the development of osteoarthritis and reveals the 5hmC landscape that orchestrates pathogenesis. Science Translational Medicine, 2020, 12 (539), ⟨10.1126/scitranslmed.aax2332⟩. ⟨hal-03815589⟩
  • Anne-Laure Virlouvet, Julien Pansiot, Artemis Toumazi, Marina Colella, Andreas Capewell, et al.. In-line filtration in very preterm neonates: a randomized controlled trial. Scientific Reports, 2020, 10 (1), pp.5003. ⟨10.1038/s41598-020-61815-4⟩. ⟨inserm-02536737⟩

AFM Telethon : innover pour guérir
Agence nationale de la recherche
Fondation Thierry Latran
Association pour la recherche sur la SLA
European Commission

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