Equipe SMERIGLIO

Biothérapies des maladies du motoneurone (SLA & SMA)

L’objectif principal de notre équipe est de développer de nouvelles thérapies pour les maladies du motoneurone. En particulier, nous travaillons sur l’amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

L’utilisation des vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV) a ouvert de nouvelles perspectives et applications pour le traitement des maladies du motoneurone. Notamment, en 2007, M. Barkats, avait démontré le potentiel de transduction des vecteurs AAV de sérotype 9 (AAV9) dans le Système Nerveux Central suite à une administration systémique (Barkats, brevet PCT/EP2008/063297, 2007 et article Institut de Myologie). Récemment, le premier médicament de thérapie génique basé sur cette méthode, Zolgensma®, a été mis sur le marché par l’agence américaine du médicament pour le traitement de formes infantiles de SMA. Ce résultat représente une avancée majeure dans le champ de la thérapie génique pour les maladies rares.

Nos projets se concentrent donc sur l’optimisation de ces thérapies géniques en ciblant plus spécifiquement les organes atteints dans la SMA, dans le but de diminuer les doses de vecteurs AAV à administrer chez les patients et ainsi de réduire les possibles effets secondaires à long-terme de la thérapie (Besse et al., 2020). D’autre part, nous nous intéressons aux modifications épigénétiques dans la SMA. En effet l’étude de ces modifications pourrait nous permettre de mieux comprendre les différentes formes de la maladie (infantiles et adultes) et d’identifier de nouvelles voies de signalisations dérégulées par les changements épigénétiques de l’ADN. L’objectif à long terme de ces études est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SMA spécifique pour chaque patient (médecine personnalisée) (Cf. revue Smeriglio et al., 2020).

Nous exploitons également le potentiel thérapeutique des vecteurs AAV pour traiter une autre maladie du motoneurone, la SLA. En 2017, nous avons développé une technique innovante pour traiter la SLA liée aux mutations de la Superoxyde dismutase 1 (SOD1). En utilisant une approche de saut d’exon via les vecteurs AAV, nous avons induit une réduction importante et globale de SOD1 mutée chez le modèle de souris SOD1G93A (Biferi et al., 2017). Cette stratégie thérapeutique a été récompensée par le prix décerné par l’association Prize4Life “THE $1M AVI KREMER ALS TREATMENT PRIZE4LIFE”. Nous sommes actuellement en train de développer cette approche en collaboration avec Généthon.

Nous développons également une stratégie thérapeutique pour la SLA et la dégénérescence fronto-temporale (DFT) liées aux mutations du gène C9ORF72. Cette mutation est la plus fréquente des formes familiales de SLA (40%), mais elle est aussi responsable des formes sporadiques (7%). Elle se traduit par un gain de fonction pathologique mais également par une réduction de l’expression de la protéine C9ORF72 (Cf. revue Cappella et al., 2019). Notre stratégie vise à cibler simultanément les différents mécanismes pathologiques, en utilisant les vecteurs AAV. Nous souhaitons également mieux comprendre la pathologie en utilisant de nouveaux modèles expérimentaux.

Equipe Biferi au complet

Contacts :

Piera Smeriglio

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108 documents

  • Maria Chatzifrangkeskou, David Yadin, Thibaut Marais, Solenne Chardonnet, Mathilde Cohen-Tannoudji, et al.. Cofilin-1 phosphorylation catalyzed by ERK1/2 alters cardiac actin dynamics in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Human Molecular Genetics, 2018, 27 (17), pp.3060-3078. ⟨10.1093/hmg/ddy215⟩. ⟨hal-01962065⟩
  • Manuela Zinni, Marina Colella, Aline Rideau Batista Novais, Olivier Baud, Jérôme Mairesse. Modulating the Oxytocin System During the Perinatal Period: A New Strategy for Neuroprotection of the Immature Brain?. Frontiers in Neurology, 2018, 9, pp.229. ⟨10.3389/fneur.2018.00229⟩. ⟨hal-03971408⟩
  • Natalia Niemir, Laura Rouvière, Aurore Besse, Marie Vanier, Jasmin Dmytrus, et al.. Intravenous administration of scAAV9-Hexb normalizes lifespan and prevents pathology in Sandhoff disease mice. Human Molecular Genetics, 2018, 27 (6), pp.954-968. ⟨10.1093/hmg/ddy012⟩. ⟨hal-03862562⟩
  • Thomas Goiran, Eric Duplan, Mounia Chami, Alexandre Bourgeois, Wejdane El Manaa, et al.. β-Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain Controls Mitochondrial Function by Modulating Phosphatase and Tensin Homolog–Induced Kinase 1 Transcription in Cells and in Alzheimer Mice Models. Biological Psychiatry, 2018, 83 (5), pp.416-427. ⟨10.1016/j.biopsych.2017.04.011⟩. ⟨hal-02360864⟩
  • Jieun Lee, Piera Smeriglio, Constance Chu, Nidhi Bhutani. Human iPSC-derived chondrocytes mimic juvenile chondrocyte function for the dual advantage of increased proliferation and resistance to IL-1β. Current Stem Cell Research & Therapy, 2017, 8 (1), pp.244. ⟨10.1186/s13287-017-0696-x⟩. ⟨hal-03818865⟩
  • F. Puzzo, P. Colella, M. G. Biferi, D. Bali, N. K. Paulk, et al.. Rescue of Pompe disease in mice by AAV-mediated liver delivery of secretable acid alpha-glucosidase. Science Translational Medicine, 2017, 9 (418), pp.aam6375. ⟨10.1126/scitranslmed.aam6375⟩. ⟨hal-02881011⟩
  • Corinne Bos. Modélisation et analyses physiopathologiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique liée à l'ubiquiline 2 à l'aide de vecteurs AAV10. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. Français. ⟨NNT : 2017PA066223⟩. ⟨tel-02332677⟩
  • Aurore Besse, Mariane Roda, Stéphanie Astord, Thibaut Marais, Maria Grazia Biferi, et al.. AAV9-mediated SMN expression restricted to the CNS does not rescue SMA mice.. 22nd World Muscle Society Congress, Oct 2017, Saint Malo, France. ⟨hal-04003302⟩
  • Maria Grazia Biferi, Mathilde Cohen-Tannoudji, Ambra Cappelletto, Benoit Giroux, Marianne Roda, et al.. A New AAV10-U7-Mediated Gene Therapy Prolongs Survival and Restores Function in an ALS Mouse Model. Molecular Therapy, 2017, 25 (9), pp.2038-2052. ⟨10.1016/j.ymthe.2017.05.017⟩. ⟨hal-03829068⟩
  • Piera Smeriglio, Jieun Lee, Nidhi Bhutani. Soluble Collagen VI treatment enhances mesenchymal stem cells expansion for engineering cartilage. Bioengineering & Translational Medicine, 2017, 2 (3), pp.278-284. ⟨10.1002/btm2.10078⟩. ⟨hal-03818854⟩

AFM Telethon : innover pour guérir
Agence nationale de la recherche
Fondation Thierry Latran
Association pour la recherche sur la SLA
European Commission

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