Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante
Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante
Renforcer les connaissances sur les aspects fondamentaux de la biologie musculaire est un défi majeur pour déchiffrer les mécanismes physiopathologiques et identifier des cibles d’interventions thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires. Ceci est particulièrement vrai pour les maladies dues à des mutations dans des gènes codant des protéines ayant des rôles pléiotropes, comme la myopathie centronucléaire autosomique dominante (CNM) due à des mutations de la Dynamine 2 (DMN2) exprimée de façon ubiquitaire et impliquée dans l’endocytose, le trafic membranaire intracellulaire et la régulation du cytosquelette. Dans ce contexte, les objectifs de l’équipe sont : i) disséquer les mécanismes fondamentaux des cellules musculaires, pertinents pour comprendre la CNM dominante, et au-delà, de nombreuses autres maladies neuromusculaires, et ii) développer des thérapies expérimentales pour la CNM dominante et étudier le devenir des vecteurs du virus adéno-associé (AAV) dans les muscles pathologiques afin d’optimiser les thérapies par AAV pour les maladies neuromusculaires. Avec ces objectifs, nous développons plusieurs projets :
– Rôle de la machinerie d’endocytose dans la mécanobiologie au niveau des costamères dans les muscles sains et pathologiques avec un intérêt particulier sur ses propriétés adhésives et son interaction avec les voies mécanosensibles. Nous voulons également mieux comprendre comment les événements d’épissage alternatif de la machinerie d’endocytose contrôlent la diversité structurelle de la clathrine lors de la différenciation (Stéphane Vassilopoulos).
– Rôle des contraintes mécaniques dans l’homéostasie et la croissance musculaire dans des conditions physiologiques et pathologiques, avec un accent particulier sur la régulation par la force de la rigidité et des déformations de la membrane plasmique et du noyau, des modifications de la chromatine et des histones, et du programme génétique des cellules musculaires. Nous souhaitons également déterminer l’impact de la différenciation musculaire sur les caractéristiques nucléaires (Catherine Coirault).
– Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le dysfonctionnement du diaphragme induit par la ventilation en particulier au cours du vieillissement, et le dysfonctionnement musculaire survenant chez les patients en unité de soins intensifs (Catherine Coirault et Adrien Bouglé).
– En combinant modifications génétiques, imagerie, biophysique, modèles cellulaires et animaux, nous voulons décrypter l’influence de la connexion noyau-cytosquelette sur le phénotype cellulaire et l’organisation du génome, en particulier dans le contexte de la formation du muscle et de cardiomyopathie (Bruno Cadot).
– Développement préclinique de la thérapie par invalidation allèle-spécifique pour la CNM dominante et d’autres maladies liées à DNM2 et première preuve de concept de cette approche thérapeutique pour d’autres maladies dominantes. En outre, nous souhaitons développer une thérapie pharmacologique pour les patients atteints de la CNM liée au DNM2 (Delphine Trochet & Marc Bitoun).
– Afin d’optimiser les thérapies basées sur l’AAV, nous voulons identifier les facteurs cellulaires ayant un impact sur l’efficacité de la transduction médiée par ces vecteurs dans les muscles malades. Nous nous concentrons sur les mécanismes régulant le trafic intracellulaire de l’AAV et sur l’amélioration des thérapies médiées par l’AAV dans les modèles animaux DMD et CNM par des co-traitements pharmacologiques (Sofia Benkhelifa-Ziyyat).
Contacts :
| Nom | Position | ORCID | Groupe |
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- M. Annoussamy, A. Grangé, C. Lilien, V. Chê, D. Duchêne, et al.. Baseline characteristics of patients with centronuclear myopathy due to mutations in DNM2 gene enrolled in a European prospective natural history study. Congress of the World Muscle Society, Oct 2018, Mendoza, Argentina. 2018. ⟨hal-03968282⟩
- H Tasfaout, S Buono, I Prokic, J Ross, C Kretz, et al.. Targeting dynamin 2 rescues the three main forms of centronuclear myopathies. Congress of the World Muscle Society, Oct 2018, Mendoza, Argentina. 2018. ⟨hal-03968261⟩
- Valérie Biancalana, Norma Romero, Inger Johanne Thuestad, Jaakko Ignatius, Janne Kataja, et al.. Some DNM2 mutations cause extremely severe congenital myopathy and phenocopy myotubular myopathy. Acta Neuropathologica Communications, 2018, 6 (1), ⟨10.1186/s40478-018-0593-2⟩. ⟨hal-03671916⟩
- Candice Kutchukian, Colline Sanchez, László Csernoch, P. Péter Szentesi, Pankaj B. Agrawal, et al.. Defective Ca2+ signaling in centronuclear myopathies.. 47th European Muscle Conference, Aug 2018, Budapest, Hungary. ⟨hal-02349603⟩
- Matthieu Le Dinh, Serge Carreira, Julie Obert, Ghislaine Gayan-Ramirez, Bruno Riou, et al.. Prolonged mechanical ventilation worsens sepsis-induced diaphragmatic dysfunction in the rat. PLoS ONE, 2018, 13 (8), pp.e0200429. ⟨10.1371/journal.pone.0200429⟩. ⟨inserm-02426442⟩
- Catherine Coirault. Mechanobiology defects in LMNA-related congenital muscular dystrophy. XIII Congrès national AIM, Jun 2018, Gènes, Italy. ⟨hal-03944476⟩
- Stéphane Vassilopoulos. Clathrin plaques form mecanotransduction platforms. Gordon Research Conference, Endocytosis and Lysosomes, Jun 2018, Andhover, United States. ⟨hal-03933461⟩
- Catherine Coirault. Lamin A/C is crucial for skeletal muscle plasticity. Gordon Research Conferences, Jun 2018, -, Italy. ⟨hal-03944451⟩
- Agathe Franck. Role of endocytic proteins in mechanotransduction and impact on autosomal dominant centronuclear myopathy. Cellular Biology. Sorbonne Université, 2018. English. ⟨NNT : 2018SORUS453⟩. ⟨tel-02926061⟩
- Feriel Azibani, Astrid Brull, Ludovic Arandel, Maud Beuvin, Isabelle Nelson, et al.. Gene Therapy via Trans-Splicing for LMNA-Related Congenital Muscular Dystrophy. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018, 10, pp.376 - 386. ⟨10.1016/j.omtn.2017.12.012⟩. ⟨hal-03269960⟩
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