Equipe SMERIGLIO

L’objectif principal de notre équipe est de développer de nouvelles thérapies pour les maladies du motoneurone. En particulier, nous travaillons sur l’amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

L’utilisation des vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV) a ouvert de nouvelles perspectives et applications pour le traitement des maladies du motoneurone. Notamment, en 2007, M. Barkats, avait démontré le potentiel de transduction des vecteurs AAV de sérotype 9 (AAV9) dans le Système Nerveux Central suite à une administration systémique (Barkats, brevet PCT/EP2008/063297, 2007 et article Institut de Myologie). Récemment, le premier médicament de thérapie génique basé sur cette méthode, Zolgensma®, a été mis sur le marché par l’agence américaine du médicament pour le traitement de formes infantiles de SMA. Ce résultat représente une avancée majeure dans le champ de la thérapie génique pour les maladies rares.

Nos projets se concentrent donc sur l’optimisation de ces thérapies géniques en ciblant plus spécifiquement les organes atteints dans la SMA, dans le but de diminuer les doses de vecteurs AAV à administrer chez les patients et ainsi de réduire les possibles effets secondaires à long-terme de la thérapie (Besse et al., 2020). D’autre part, nous nous intéressons aux modifications épigénétiques dans la SMA. En effet l’étude de ces modifications pourrait nous permettre de mieux comprendre les différentes formes de la maladie (infantiles et adultes) et d’identifier de nouvelles voies de signalisations dérégulées par les changements épigénétiques de l’ADN. L’objectif à long terme de ces études est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SMA spécifique pour chaque patient (médecine personnalisée) (Cf. revue Smeriglio et al., 2020).

Nous exploitons également le potentiel thérapeutique des vecteurs AAV pour traiter une autre maladie du motoneurone, la SLA. En 2017, nous avons développé une technique innovante pour traiter la SLA liée aux mutations de la Superoxyde dismutase 1 (SOD1). En utilisant une approche de saut d’exon via les vecteurs AAV, nous avons induit une réduction importante et globale de SOD1 mutée chez le modèle de souris SOD1G93A (Biferi et al., 2017). Cette stratégie thérapeutique a été récompensée par le prix décerné par l’association Prize4Life “THE $1M AVI KREMER ALS TREATMENT PRIZE4LIFE”. Nous sommes actuellement en train de développer cette approche en collaboration avec Généthon.

Nous développons également une stratégie thérapeutique pour la SLA et la dégénérescence fronto-temporale (DFT) liées aux mutations du gène C9ORF72. Cette mutation est la plus fréquente des formes familiales de SLA (40%), mais elle est aussi responsable des formes sporadiques (7%). Elle se traduit par un gain de fonction pathologique mais également par une réduction de l’expression de la protéine C9ORF72 (Cf. revue Cappella et al., 2019). Notre stratégie vise à cibler simultanément les différents mécanismes pathologiques, en utilisant les vecteurs AAV. Nous souhaitons également mieux comprendre la pathologie en utilisant de nouveaux modèles expérimentaux.