Génétique et physiopathologie des MNM liées à la matrice extracellulaire et du noyau
Génétique et physiopathologie des Maladies Neuromusculaires liées à la matrice extracellulaire et du noyau
Les thèmes de recherche de l’équipe se concentrent sur 2 groupes de maladies neuromusculaires: les myopathies dues aux anomalies de la Myomatrice (collagène de type VI & autres composants de la matrice extracellulaire) et du Myonucleus (dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss & autres laminopathies du muscle strié dues aux mutations du gène codant pour des lamines de type A ou des gènes codant pour des composants liés à la membrane nucléaire). Ces myopathies partagent certaines caractéristiques cliniques, dont des rétractions importantes, et peuvent faire l’objet d’un diagnostic différentiel.
Ces pathologies sont très hétérogènes, à la fois cliniquement et génétiquement, et aucun traitement n’est encore disponible. Nos activités antérieures ont conduit à l’identification d’anomalies génétiques et au développement d’outils (modèles cellulaires et animaux) afin de décrypter les mécanismes physiopathologiques pour une meilleure compréhension des bases moléculaires et l’identification de cibles thérapeutiques.
De nombreux points restent non résolus: 1) l’absence de diagnostic moléculaire pour un sous-ensemble de patients, 2) l’absence de biomarqueurs pertinents, 3) la fonction précise de certaines protéines impliquées et les mécanismes physiopathologiques sous-jacents… Plusieurs points communs (dysfonctionnement contractile, défauts de la mécanobiologie, fibrose…) ont été et sont toujours abordés de manière transversale par la mise en commun de nos compétences spécifiques (enveloppe nucléaire, nucléoplasme, matrice extracellulaire…).
Thèmes de recherche actuellement développés en parallèle et en synergie
- Réduire l’errance diagnostique des patients présentant ces MNM par des approches multi-Omics en collaboration avec le Consortium Européen Solve-RD,
- (Re) Définir le spectre génétique et clinique ainsi que l’histoire naturelle de ces MNM,
- Développer de nouveaux outils d’aide à la validation de variants génétiques issus du séquençage à haut débit ;
- Etudier les mécanismes physiopathologiques des mutations géniques qui induisent ces affections des muscles cardiaques et / ou squelettiques avec pour objectif,
- Identifier et tester des pistes thérapeutiques pour ces affections. Ceci est effectué sur du matériel biologique provenant de patients (ADN, ARN, cellules en culture et biopsies) ainsi que sur les divers modèles animaux que nous avons développés (souris, poisson zèbre).
Noyau-MEC ©Astrid Brull
| Nom | Position | ORCID |
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- Delphine Trochet, Bernard Prudhon, Maud Beuvin, Cécile Peccate, Stéphanie Lorain, et al.. Allele‐specific silencing therapy for Dynamin 2‐related dominant centronuclear myopathy. EMBO Molecular Medicine, 2018, 10 (2), pp.239-253. ⟨10.15252/emmm.201707988⟩. ⟨hal-02000303⟩
- Pia Bernasconi, Nicola Carboni, Giulia Ricci, Gabriele Siciliano, Luisa Politano, et al.. Elevated TGF β2 serum levels in Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy: Implications for myocyte and tenocyte differentiation and fibrogenic processes. Nucleus, 2018, 9 (1), pp.337-349. ⟨10.1080/19491034.2018.1467722⟩. ⟨hal-02297778⟩
- Aurélien Perrin, Philippe Latour, Vincent Procaccio, Claude Jardel, Mathieu Cerino, et al.. Vers une harmonisation du diagnostic par séquençage haut débit des maladies neuromusculaires : Actions de la sous-commission Génétique Moléculaire de Filnemus. Médecine/Sciences, 2018, 34 (Hors-série 2), pp.20-22. ⟨10.1051/medsci/201834s206⟩. ⟨hal-01938567⟩
- Marine Guilbaud, Christel Gentil, Cecile Peccate, Elena Gargaun, Isabelle Holtzmann, et al.. miR-708-5p and miR-34c-5p are involved in nNOS regulation in dystrophic context. Skeletal Muscle, 2018, 8 (1), pp.15. ⟨10.1186/s13395-018-0161-2⟩. ⟨hal-01792009⟩
- Coline Macquart, Rene Jüttner, Blanca Morales Rodriguez, Caroline Le Dour, Florence Lefebvre, et al.. Microtubule cytoskeleton regulates Connexin 43 localization and cardiac conduction in cardiomyopathy caused by mutation in A-type lamins gene. Human Molecular Genetics, 2018, 28 (24), pp.4043-4052. ⟨10.1093/hmg/ddy227⟩. ⟨hal-02505679⟩
- Candice Kutchukian, Peter Szentesi, Bruno Allard, Delphine Trochet, Maud Beuvin, et al.. Impaired excitation-contraction coupling in muscle fibres from the dynamin2 R465W mouse model of centronuclear myopathy. The Journal of Physiology, 2017, 595 (24), pp.7369-7382. ⟨10.1113/JP274990⟩. ⟨hal-03819840⟩
- Delphine Trochet, Bernard Prudhon, Maud Beuvin, Cécile Peccate, Stéphanie Lorain, et al.. Allele-specific silencing therapy for Dynamin 2-related dominant centronuclear myopathy. Circulation. Arrhythmia and electrophysiology, 2017, 10 (12), pp.428-431. ⟨10.15252/emmm.201707988⟩. ⟨hal-04001377⟩
- Céline Tard, Vincent Tiffreau, Emmanuelle Jaillette, Fabienne Jouen, Isabelle Nelson, et al.. Anti-HMGCR antibody–related necrotizing zutoimmune myopathy mimicking muscular dystrophy. Neuropediatrics, 2017, 48 (06), pp.473-476. ⟨10.1055/s-0037-1604402⟩. ⟨hal-03855669⟩
- Valérie Allamand, Isabelle Nelson, Maud Beuvin, Corine Gartioux, Fanny Roth, et al.. A new gene for myopathies with prominent contractures?: The importance of validation.... Journée Filnemus 2017, Nov 2017, Paris, France. ⟨hal-04029252⟩
- Abdallah Fayssoil, Rabah Ben Yaou, Adam Ogna, France Leturcq, Olivier Nardi, et al.. Clinical profiles and prognosis of acute heart failure in adult patients with dystrophinopathies on home mechanical ventilation. ESC Heart Failure, 2017, 4 (4), pp.527-534. ⟨10.1002/ehf2.12165⟩. ⟨hal-04015409⟩
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